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Puntos de partida previamente aprobados de las drogas para la terapéutica COVID-19

Los investigadores en los Estados Unidos han determinado varias composiciones clínico aprobadas que se podrían repurposed para el tratamiento y la prevención de la enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus.

Revisando una biblioteca comercial de las drogas que han sido aprobadas ya por las dependencias reguladoras internacionales, las personas determinaron más de 50 composiciones que demostraron una cierta eficacia en cegar el escenario inicial de la infección con el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática - el agente causativo de COVID-19.

Las composiciones podían romper el atascamiento de una proteína viral superficial llamada Spike a su enzima angiotensina-que convertía 2 (ACE2) del receptor de la célula huesped.

Los investigadores - del instituto de la investigación de los niños de Seattle en Facultad de Medicina de la universidad de Washington y de St. Louis en Missouri - dicen que aunque las composiciones sean actualmente poco probables ser viables para tratar o prevenir COVID-19, podrían servir como puntos de partida para el diseño futuro de la terapéutica efectiva.

“Estos resultados destacan una aproximación efectiva de la investigación para determinar las composiciones capaces de romper la acción recíproca Spike-ACE2 así como determinando varios inhibidores potenciales que podrían servir como patrones para los esfuerzos futuros del descubrimiento de la droga,” dice a Stephen Smith y colegas.

Una versión de la prueba preliminar del trabajo de investigación está disponible en el servidor de BioRxiv*, mientras que el artículo experimenta la revisión paritaria.

Inhibición de Spike-ACE2 que ata por las drogas repurposed. A) Diseño in vitro del análisis que muestra la inhibición de ACE2-Spike que ata por las drogas “efectivas”. B) Histograma del ejemplo de la pantalla primaria que muestra la inhibición del >90% de ACE2-Spike que ata después de la adición de la droga. C, D) datos para el candidato superior, Thiostrepton (inserción de EC50 de la estructura) expresado como la fluorescencia del PE (c) o por ciento de inhibición (d). E) Tridimensional y F) representación de cómputo bidimensional de Thiostrepton que atan a la proteína del pico SARS-CoV-2.
Inhibición de Spike-ACE2 que ata por las drogas repurposed. A) Diseño in vitro del análisis que muestra la inhibición de ACE2-Spike que ata por las drogas “efectivas”. B) Histograma del ejemplo de la pantalla primaria que muestra la inhibición del >90% de ACE2-Spike que ata después de la adición de la droga. C, D) datos para el candidato superior, Thiostrepton (inserción de EC50 de la estructura) expresado como la fluorescencia del PE (c) o por ciento de inhibición (d). E) Tridimensional y F) representación de cómputo bidimensional de Thiostrepton que atan a la proteína del pico SARS-CoV-2.

Las drogas de Repurposed podían ofrecer una ruta rápida a los tratamientos y al prophylactics nuevos

El pandémico COVID-19 continúa plantear una amenaza sin precedente para la salud pública global, ahora causando más de 135 millones de infecciones y más de 2,93 millones de muertes puesto que el brote comenzó en Wuhan, China, a finales de diciembre de 2019.

Mientras que el éxito de vacunas rápidamente desarrolladas muestra promesa en controlar el pandémico, las drogas repurposed que ciegan el atascamiento de la proteína del pico SARS-CoV-2 a ACE2 podrían ofrecer una ruta rápida a los tratamientos COVID-19 y al prophylactics nuevos.

“Drogas ya-aprobadas de la molécula de Repurposing las pequeñas podrían permitir el despliegue rápido de barato y extensamente - terapéutica disponible, pero los candidatos estudiados en juicios clínicas robustas hasta el momento han fallado,” escribe a Smith y las personas.

¿Qué los investigadores hicieron?

Los investigadores revisaron 2.701 composiciones “de la biblioteca aprobada por la FDA de la investigación de la droga” para que su capacidad inhiba el atascamiento de la proteína recombinante, trímera del pico SARS-CoV-2 al ser humano recombinante ACE2.

Usando un análisis previamente validado, las personas cuantificaron el nivel de la acción recíproca Spike-ACE2 en presencia de cada droga y calculaban la inhibición del porcentaje de la acción recíproca obligatoria.

Smith y los colegas determinaron 114 composiciones que inhibieron Spike-ACE2 que ataba por el 90% o más.

Las diluciones seriales de las composiciones fueron realizadas para medir el EC50s (concentración de una droga que da el 50% de su reacción máxima) de la inhibición obligatoria.

Esto llevó a la eliminación de 58 composiciones que mostró a ninguna inhibición sobre la re-investigación o demostró solamente la inhibición en la concentración más alta probada.

De las 56 drogas que permanecían, los EC50s más inferiores fueron observados para el thiostrepton (un antibiótico tópico usado para tratar animales) y la oxitocina (una hormona usada para inducir parto).

Los mejores candidatos siguientes eran el nilotinib (un tratamiento para la leucemia mielógena crónica) y el hydroxycamptothecine del medicamento para el cáncer.

Modelado del muelle de los inhibidores más efectivos

Las personas modelaron de cómputo el muelle de los 12 inhibidores más efectivos al pico y a ACE2.

Las composiciones con el EC50s más inferior también dieron las muescas más inferiores del muelle (proféticas de una afinidad obligatoria más alta), de tal modo cruz-validando los resultados de las personas.

Los dos golpes superiores - thiostrepton y oxitocina - limitan más favorable para clavar que a ACE2 y obrado recíprocamente con varios residuos dominantes que medien la acción recíproca Spike-ACE2.

Nilotinib y el hydroxycamptothecine limitan ligeramente más favorable a ACE2, aunque también exhibieran una afinidad moderada para el pico. Interesante, ambas composiciones obraron recíprocamente con el residuo Pico-obligatorio crítico Arg393 y también obraron recíprocamente con el interfaz obligatorio del receptor del pico.

Las composiciones restantes dieron generalmente muescas más altas del muelle, constantes con su afinidad obligatoria más inferior para el pico y ACE2.

Un punto de partida para los esfuerzos del descubrimiento de la droga

“Total, este estudio determinó 56 drogas aprobadas que muestran una cierta eficacia en cegar la acción recíproca entre la proteína del pico de COVID y su receptor, ACE2,” diga a los investigadores. “Muchas de las drogas determinadas son ya aprobadas para el uso clínico en seres humanos.”

Sin embargo, varios problemas existen en términos de traslación clínica, dicen a las personas.

En primer lugar, muchas de las drogas son agentes de la quimioterapia con los efectos secundarios tóxicos que no serían tolerados entre los pacientes COVID-19.

En segundo lugar, varias drogas tienen concentraciones máximas del plasma que sean órdenes de magnitud más inferiores que serían requeridas para inhibir el atascamiento Spike-ACE2.

“Las cinéticas obligatorias relativamente débiles de las drogas determinadas aquí, así como sus toxicidades sabidas, bioactividades y/o altos regímenes de tolerancia, sugieren que muchas serían actualmente poco probables ser viables para tratar enfermedad aguda o para el uso profiláctico,” escriben Smith y a colegas.

“Sin embargo, podrían servir como puntos de partida para que los esfuerzos medicinales futuros de la optimización de la química diseñen racional los derivados que son ambos menos tóxicos y atan al pico de COVID con una afinidad más alta,” ellas concluyen.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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