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Le médicament d'infection de ver solitaire bloque les dégâts SARS-CoV-2 dans les poumons

L'infection du coronavirus 2 de syndrôme respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) induit des complications variées de santé partout dans le fuselage. La recherche neuve publiée dans la nature de tourillon a trouvé que la présence de SARS-CoV-2 dans les poumons a eu comme conséquence les pneumocytes anormaux et la fusion protéine-assistée de cellules de pointe. Leurs découvertes ont également prouvé que l'activation de protéine de TMEM16F induit la fusion de cellules. Par conséquent, les médicaments empêchant le TMEM16F/Anoctamin6 calcium-ont activé le canal ionique, tel que le niclosamide - un médicament employé pour traiter des infestations de ver solitaire - pourraient servir de demandes de règlement potentielles à réduire la gravité de l'infection COVID-19.

Les chercheurs écrivent :

« Niclosamide a déjà été rapporté pour être en activité contre les virus enveloppés et non enveloppés variés, y compris SARS-CoV-2. Bien que ce médicament ait la solubilité relativement inférieure, il y a de preuve d'absorption considérable, avec les taux sériques qui peuvent atteindre le µM 1-20. Ensemble, nos découvertes fournissent à un mécanisme et à un raisonnement pour repurposing du niclosamide aux patients de festin COVID-19. »

Ver solitaire sous le microscope-- rendu 3d. Crédit d
Ver solitaire sous le microscope-- rendu 3d. Crédit d'image : Crevis/Shutterstock

Activité de fusion de cellules en cellules de poumon des patients de COVID

Les organes évalués par équipe de recherche de 41 en raison décédés par patients italiens de COVID-19 de mars à mai 2020. Environ 90% de patients a montré la morphologie de cellule anormale montrant des syncytiums avec un numéro variable des noyaux. Les cellules syncytiales étaient positives pour l'ARN SARS-CoV-2.

Basé sur des observations, les chercheurs ont présumé que les cellules protégées par fusible étaient vraisemblablement dues à la protéine de la pointe SARS-CoV-2. Ceci a été confirmé quand une étude in vitro introduite codon-a optimisé la protéine ADNc de pointe en cellules et plus tard a trouvé des syncytiums.

Niclosamide et salinomycin sont les plus efficaces en évitant l'activité antivirale

La prochaine opération pour des chercheurs était d'examiner pour les médicaments qui pourraient éviter les syncytiums pointe-induits. Un total de 83 candidats potentiels de médicament ont été recensés, et 43 ont été vérifiés en cellules infectées avec SARS-CoV-2.

Après 5 jours, les résultats ont montré le deptropine anti-histaminique, la sertraline d'antidépresseur, et le clofazimine antibiotique antileprotic a été sélecté pour que leur capacité protège des cellules contre des effets cytopathes viraux. Niclosamide et salinomycin ont été également sélectés basé sur des résultats d'examen critique.

Les cinq médicaments ont été vérifiés sur leur efficacité en évitant la mort cellulaire de SARS-CoV-2-induced d'une façon dépendante de la dose. Niclosamide, clofazimine, salinomycin pouvaient assurer la protection de cellules et passé au prochain Round du contrôle.

Niclosamide et salinomycin ont évité la production virale aux doses inférieures et élevées, alors que le clofazimine était moins efficace de 10 fois que les deux autres médicaments. Chacun des trois médicaments a empêché la réplication virale.

les médicaments Anti-syncytiaux empêchent des glissières d'ion calcium

Un trait commun parmi les médicaments sélectés est leur capacité de bloquer le desserrage de calcium. Le règlement proposé de chercheurs des taux de calcium a pu être un mécanisme potentiel d'action pour les médicaments anti-syncytiaux.

En piquant des cellules exprimant l'indicateur GCaMP6s de calcium, Co-cultivé avec des cellules d'U2OS exprimant la pointe et la protéine fluorescente mCherry, l'équipe a trouvé plusieurs modifications de taux de calcium, qui ont coïncidé avec la fusion des cellules exprimant la protéine de pointe.

« La présence de la pointe a augmenté l'amplitude de transitoires de Ca2+ en différentes cellules, sans différence important dans la fréquence, proposant que l'expression de pointe amplifie les transitoires spontanés de Ca2+, » a écrit les chercheurs.

Administrer le niclosamide et le clofazimine a empêché l'amplitude et la fréquence des vibrations de calcium en cellules infectées avec SARS-CoV-2. En revanche, le salinomycin était couronné de succès en bloquant la fusion de cellules mais n'a pas modifié des taux de calcium.

Le desserrage de calcium se produit dans le réticulum endoplasmique de la cellule. Ceci a été confirmé quand les chercheurs ont ajouté deux inhibiteurs non-compétitifs de l'atpase de sarco/réticulum endoplasmique Ca2+, montrant des vibrations de calcium pour cesser une fois que les mémoires de calcium dans le réticulum endoplasmique étaient drainées.

Puisque le niclosamide empêche la famille calcium-activée de TMEM16/Anoctamin des glissières et des scramblases de chlorure, elles ont examiné dans TMEM16 comme cause potentielle pour des syncytiums en cellules épithéliales de poumon. Ils ont trouvé que TMEM16F a été exprimé en toutes les cellules et activation de la protéine TMEM16 par la protéine de la pointe SARS-CoV-2 a augmenté l'amplitude de signalisation de calcium.

Le blocage des courants de TMEM16F était possible par le niclosamide mais pas par le clofazimine et le salinomycin.

Downregulation de TMEM16F a empêché l'externalisation de phosphatidylsérine, qui signalerait généralement pour l'apoptose de cellules en cellules avec l'ionomycin d'ionophore de calcium. Les résultats proposent que TMEM16F soit nécessaire pour répondre aux modifications de taux de calcium.

Une demande de règlement d'une heure d'élimination réduite de niclosamide ou de clofazimine d'externalisation de phosphatidylsérine.

L'Overexpression de TMEM16F a produit de manière significative les syncytiums protéine-induits de la pointe SARS-CoV-2. Cet effet n'a pas été vu dans TMEM16A.

Les chercheurs proposent que les pharmacothérapies visant la famille TMEM16 pourraient alléger la pathogénie COVID-19.

« Elle pourrait participer à l'inflammation (TMEM16A introduit l'activation de NK-κB et la sécrétion d'IL-6), thrombose (TMEM16F est essentiel pour le lipide brouillant en plaquettes pendant la coagulation), dysfonctionnement des cellules endothéliales, et l'oedème alvéolaire et la diarrhée par la sécrétion accrue de chlorure, » ont conclu les chercheurs.

Journal reference:
Jocelyn Solis-Moreira

Written by

Jocelyn Solis-Moreira

Jocelyn Solis-Moreira graduated with a Bachelor's in Integrative Neuroscience, where she then pursued graduate research looking at the long-term effects of adolescent binge drinking on the brain's neurochemistry in adulthood.

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