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La droga di teniasi blocca il danno SARS-CoV-2 nei polmoni

L'infezione di coronavirus 2 di sindrome respiratorio acuto severo (SARS-CoV-2) induce le varie complicazioni di salubrità da ogni parte dell'organismo. La nuova ricerca pubblicata nella natura del giornale ha trovato che la presenza di SARS-CoV-2 nei polmoni ha provocato i pneumocytes anormali e la punta proteina-ha mediato la fusione delle cellule. I loro risultati egualmente hanno indicato che l'attivazione della proteina di TMEM16F induce la fusione delle cellule. Di conseguenza, le droghe che inibiscono il TMEM16F/Anoctamin6 calcio-hanno attivato il canale ionico, quale il niclosamide - un farmaco usato per trattare le teniasi - potrebbero servire da trattamenti potenziali per la diminuzione della severità dell'infezione COVID-19.

I ricercatori scrivono:

“Niclosamide già è stato riferito per essere attivo contro i vari virus avvolti e non avvolti, compreso SARS-CoV-2. Sebbene questa droga abbia solubilità relativamente bassa, c'è prova di considerevole assorbimento, con i livelli del siero che possono raggiungere il µM 1-20. Insieme, i nostri risultati forniscono un meccanismo e una spiegazione razionale per repurposing del niclosamide ai pazienti dell'ossequio COVID-19.„

Tenia sotto il microscopio-- rappresentazione 3d. Credito di immagine: Crevis/Shutterstock
Tenia sotto il microscopio-- rappresentazione 3d. Credito di immagine: Crevis/Shutterstock

Attività di fusione delle cellule in celle del polmone dei pazienti di COVID

Gli organi valutati del gruppo di ricerca da 41 morto pazienti italiani dovuto COVID-19 da marzo al maggio 2020. Circa 90% dei pazienti ha mostrato la morfologia anormale delle cellule che mostra i sincizi con un numero variabile dei nuclei. Le celle sinciziali erano positive per RNA SARS-CoV-2.

Sulla base delle osservazioni, i ricercatori hanno supposto che le celle fuse fossero probabilmente dovuto la proteina della punta SARS-CoV-2. Ciò è stata confermata quando uno studio in vitro introdotto codone-ha ottimizzato il cDNA della proteina della punta in celle e successivamente ha trovato i sincizi.

Niclosamide e il salinomycin sono più efficaci nell'impedire l'attività antivirale

Il punto seguente per i ricercatori era di schermare per le droghe che potrebbero impedire dai i sincizi indotti da punta. Complessivamente 83 candidati potenziali della droga sono stati identificati e 43 sono stati provati in celle infettate con SARS-CoV-2.

Dopo i 5 giorni, i risultati hanno mostrato il deptropine anti-istaminico, la sertralina dell'antideprimente e il clofazimine antibiotico antileprotic è stato selezionato affinchè la loro capacità proteggesse le celle dagli effetti citopatici virali. Niclosamide e il salinomycin egualmente sono stati selezionati in base ai risultati di selezione.

Le cinque droghe sono state provate sulla loro efficacia nell'impedire la morte delle cellule di SARS-CoV-2-induced in un modo dipendente dalla dose. Niclosamide, clofazimine, salinomycin poteva assicurare la protezione delle cellule e passato verso il prossimo giro della prova.

Niclosamide e il salinomycin hanno impedito la produzione virale alle dosi elevate basse e, mentre il clofazimine era meno potente di 10 volte che le altre due droghe. Tutte e tre le droghe hanno inibito la replicazione virale.

le droghe Anti-sinciziali inibiscono i canali ionici del calcio

Una caratteristica comune fra le droghe selezionate è la loro capacità di bloccare la versione del calcio. I ricercatori hanno proposto che il regolamento dei livelli del calcio potrebbe essere un meccanismo potenziale di atto per le droghe anti-sinciziali.

Nel scavare le celle che esprimono l'indicatore GCaMP6s del calcio, co-coltivato con le celle di U2OS che esprimono la punta e la proteina fluorescente mCherry, il gruppo ha trovato parecchi cambiamenti del livello del calcio, che hanno coinciso con la fusione delle celle che esprimono la proteina della punta.

“La presenza di punta ha aumentato l'ampiezza dei passeggeri di Ca2+ in diverse celle, senza una differenza significativa nella frequenza, suggerente che l'espressione della punta ampliasse i passeggeri spontanei di Ca2+,„ ha scritto i ricercatori.

L'amministrazione il niclosamide e del clofazimine ha inibito l'ampiezza e la frequenza delle oscillazioni del calcio in celle infettate con SARS-CoV-2. Al contrario, il salinomycin riusciva nella fusione delle cellule di didascalia ma non ha alterato i livelli del calcio.

La versione del calcio si presenta nel reticolo endoplasmatico della cella. Ciò è stata confermata quando i ricercatori hanno aggiunto due inibitori non non Xerox dell'atpasi reticolo endoplasmatico/di sarco Ca2+, mostrando le oscillazioni del calcio per cessare una volta che le memorie del calcio nel reticolo endoplasmatico fossero vuotate.

Poiché il niclosamide inibisce la famiglia calcio-attivata di TMEM16/Anoctamin dei canali e degli scramblases del cloruro, hanno esaminato TMEM16 come causa potenziale per i sincizi in celle epiteliali del polmone. Hanno trovato che TMEM16F è stato espresso in tutte le celle ed attivazione della proteina TMEM16 dalla proteina della punta SARS-CoV-2 ha aumentato l'ampiezza della segnalazione del calcio.

Il blocco delle correnti di TMEM16F era possibile con il niclosamide ma non con il clofazimine e il salinomycin.

Downregulation di TMEM16F ha inibito l'esternalizzazione della fosfatidilserina, che avrebbe segnalato generalmente per il apoptosis delle cellule in celle con lo ionomycin dello ionophore del calcio. I risultati indicano che TMEM16F è necessario per la risposta ai cambiamenti del livello del calcio.

Un trattamento di un'ora del niclosamide o del clofazimine ha diminuito la soppressione di esternalizzazione della fosfatidilserina.

La sovraespressione di TMEM16F ha prodotto significativamente dai i sincizi indotti da proteina della punta SARS-CoV-2. Questo effetto non è stato veduto in TMEM16A.

I ricercatori suggeriscono che terapie farmacologiche che mirano alla famiglia TMEM16 potrebbe alleviare la patogenesi COVID-19.

“Potrebbe partecipare all'infiammazione (TMEM16A promuove l'attivazione di NK-κB e la secrezione IL-6), trombosi (TMEM16F è essenziale per il lipido che rimescola in piastrine durante la coagulazione del sangue), disfunzione delle celle endoteliali e l'edema alveolare e la diarrea con la secrezione aumentata del cloruro,„ hanno concluso i ricercatori.

Journal reference:
Jocelyn Solis-Moreira

Written by

Jocelyn Solis-Moreira

Jocelyn Solis-Moreira graduated with a Bachelor's in Integrative Neuroscience, where she then pursued graduate research looking at the long-term effects of adolescent binge drinking on the brain's neurochemistry in adulthood.

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