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A droga da infecção da tênia obstrui dano SARS-CoV-2 nos pulmões

A infecção do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) induz várias complicações da saúde por todo o lado no corpo. A pesquisa nova publicada na natureza do jornal encontrou que a presença de SARS-CoV-2 nos pulmões conduziu aos pneumocytes anormais e o ponto proteína-negociou a fusão de pilha. Seus resultados igualmente mostraram que a activação da proteína de TMEM16F induz a fusão de pilha. Conseqüentemente, as drogas que inibem o TMEM16F/Anoctamin6 cálcio-activaram o canal do íon, tal como o niclosamide - uma medicamentação usada para tratar infestação da tênia - poderiam servir como tratamentos potenciais para reduzir a severidade da infecção COVID-19.

Os pesquisadores escrevem:

“Niclosamide tem sido relatado já para ser activo contra os vários vírus envolvidos e não envolvidos, incluindo SARS-CoV-2. Embora esta droga tenha a solubilidade relativamente baixa, há uma evidência da absorção considerável, com níveis do soro que podem alcançar o µM 1-20. Junto, nossos resultados fornecem um mecanismo e uma base racional repurposing do niclosamide aos pacientes do deleite o COVID-19.”

Tênia sob o microscópio-- rendição 3d. Crédito de imagem: Crevis/Shutterstock
Tênia sob o microscópio-- rendição 3d. Crédito de imagem: Crevis/Shutterstock

Actividade da fusão de pilha em pilhas do pulmão de pacientes de COVID

Os órgãos avaliados equipa de investigação de 41 pacientes italianos morridos devido a COVID-19 desde março até maio de 2020. Aproximadamente 90% dos pacientes mostrou a morfologia anormal da pilha que mostra syncytia com um número variável de núcleos. As pilhas syncytial eram positivas para o RNA SARS-CoV-2.

Baseado em observações, os pesquisadores supor que as pilhas fundidas eram provavelmente devido à proteína do ponto SARS-CoV-2. Isto foi confirmado quando in vitro um estudo introduzido codon-aperfeiçoou o cDNA da proteína do ponto nas pilhas e encontrou mais tarde syncytia.

Niclosamide e o salinomycin são os mais eficazes em impedir a actividade antivirosa

O passo seguinte para pesquisadores era seleccionar para as drogas que poderiam impedir syncytia ponto-induzidos. Um total de 83 candidatos potenciais da droga foi identificado, e 43 foram testados nas pilhas contaminadas com SARS-CoV-2.

Após 5 dias, os resultados mostraram o deptropine anti-histamínico, o sertraline do antidepressivo, e o clofazimine antibiótico antileprotic foi seleccionado para que sua capacidade proteja pilhas dos efeitos cytopathic virais. Niclosamide e o salinomycin foram seleccionados igualmente com base em resultados de selecção.

As cinco drogas foram testadas em sua eficácia em impedir a morte celular de SARS-CoV-2-induced em uma maneira dependente da dose. Niclosamide, clofazimine, salinomycin podia fornecer a protecção da pilha e movido sobre para a seguinte rodada do teste.

Niclosamide e o salinomycin impediram a produção viral em baixas e doses altas, quando o clofazimine era 10 vezes menos poderoso do que outras duas drogas. Todas as três drogas inibiram a réplica viral.

as drogas Anti-syncytial inibem os canais do íon do cálcio

Uma característica comum entre as drogas selecionadas é sua capacidade para obstruir a liberação do cálcio. Os pesquisadores propor que o regulamento de níveis do cálcio poderia ser um mecanismo potencial da acção para drogas anti-syncytial.

Ao pitting as pilhas que expressam o indicador GCaMP6s do cálcio, co-cultivado com as pilhas de U2OS que expressam o ponto e a proteína fluorescente mCherry, a equipe encontrou diversas mudanças do nível do cálcio, que coincidiram com a fusão das pilhas que expressam a proteína do ponto.

“A presença de ponto aumentou a amplitude de transeuntes de Ca2+ em pilhas individuais, sem uma diferença significativa na freqüência, sugerindo que a expressão do ponto amplificasse transeuntes espontâneos de Ca2+,” escreveu os pesquisadores.

Administrar o niclosamide e o clofazimine inibiu a amplitude e a freqüência de oscilações do cálcio nas pilhas contaminadas com SARS-CoV-2. Ao contrário, o salinomycin era bem sucedido em obstruir a fusão de pilha mas não alterava níveis do cálcio.

A liberação do cálcio ocorre no segundo estômago endoplasmic da pilha. Isto foi confirmado quando os pesquisadores adicionaram dois inibidores não-competitivos da ATPase do sarco/segundo estômago endoplasmic Ca2+, mostrando oscilações do cálcio para cessar uma vez que as lojas do cálcio no segundo estômago endoplasmic foram drenadas.

Porque o niclosamide inibe a família cálcio-ativada de TMEM16/Anoctamin dos canais e dos scramblases do cloreto, olharam em TMEM16 como uma causa potencial para syncytia em pilhas epiteliais do pulmão. Encontraram que TMEM16F estêve expressado em todas as pilhas e activação da proteína TMEM16 pela proteína do ponto SARS-CoV-2 aumentou a amplitude da sinalização do cálcio.

Obstruir correntes de TMEM16F era possível com o niclosamide mas não com o clofazimine e o salinomycin.

Downregulation de TMEM16F inibiu o externalization do phosphatidylserine, que sinalizaria geralmente para o apoptosis da pilha nas pilhas com o ionomycin do ionophore do cálcio. Os resultados sugerem que TMEM16F seja necessário para responder às mudanças do nível do cálcio.

Um tratamento de uma hora do niclosamide ou do clofazimine reduziu a supressão do externalization do phosphatidylserine.

O Overexpression de TMEM16F produziu significativamente os syncytia SARS-CoV-2 proteína-induzidos ponto. Este efeito não foi considerado em TMEM16A.

Os pesquisadores sugerem que os farmacoterapias que visam a família TMEM16 poderiam aliviar a patogénese COVID-19.

“Poderia participar na inflamação (TMEM16A promove a activação de NK-κB e a secreção IL-6), trombose (TMEM16F é essencial para o lipido que scrambling nas plaqueta durante a coagulação de sangue), deficiência orgânica de pilhas endothelial, e o edema alveolar e a diarreia com a secreção aumentada do cloreto,” concluíram os pesquisadores.

Journal reference:
Jocelyn Solis-Moreira

Written by

Jocelyn Solis-Moreira

Jocelyn Solis-Moreira graduated with a Bachelor's in Integrative Neuroscience, where she then pursued graduate research looking at the long-term effects of adolescent binge drinking on the brain's neurochemistry in adulthood.

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