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La droga de la infección de la solitaria ciega el daño SARS-CoV-2 en los pulmones

La infección del coronavirus 2 de la neumonía asiática (SARS-CoV-2) induce diversas complicaciones de la salud por todo la carrocería. La nueva investigación publicada en la naturaleza del gorrón encontró que la presencia de SARS-CoV-2 en los pulmones dio lugar a pneumocytes anormales y el pico proteína-medió la fusión de célula. Sus conclusión también mostraron que la activación de la proteína de TMEM16F induce la fusión de célula. Por lo tanto, las drogas que inhibían el TMEM16F/Anoctamin6 calcio-activaron el canal del ión, tal como niclosamide - una medicación usada para tratar infestaciones de la solitaria - podrían servir como tratamientos potenciales para reducir la severidad de la infección COVID-19.

Los investigadores escriben:

“Niclosamide se ha denunciado ya para ser activo contra diversos virus envueltos y no envueltos, incluyendo SARS-CoV-2. Aunque esta droga tenga solubilidad relativamente inferior, hay pruebas de la considerable amortiguación, con los niveles del suero que pueden alcanzar el µM 1-20. Junto, nuestras conclusión proveen de un mecanismo y de un análisis razonado para repurposing del niclosamide a los pacientes de la invitación COVID-19.”

Solitaria bajo el microscopio-- representación 3d. Haber de imagen: Crevis/Shutterstock
Solitaria bajo el microscopio-- representación 3d. Haber de imagen: Crevis/Shutterstock

Actividad de la fusión de célula en células del pulmón de los pacientes de COVID

Los órganos evaluados del equipo de investigación a partir de 41 fallecida pacientes italianos debido a COVID-19 de marzo a mayo de 2020. El cerca de 90% de pacientes mostraron la morfología anormal de la célula que mostraba los sincitios con un número variable de núcleos. Las células sincitiales eran positivas para el ARN SARS-CoV-2.

De acuerdo con observaciones, los investigadores presumieron que las células fundidas eran probablemente debido a la proteína del pico SARS-CoV-2. Esto fue confirmada cuando un estudio in vitro introducido codón-optimizó el cDNA de la proteína del pico en células y encontró más adelante los sincitios.

Niclosamide y el salinomycin son los más efectivos de prevenir actividad antivirus

El paso siguiente para los investigadores era revisar para las drogas que podrían prevenir los sincitios pico-inducidos. Determinaron a un total de 83 candidatos potenciales de la droga, y 43 fueron probados en las células infectadas con SARS-CoV-2.

Después de 5 días, los resultados mostraron el deptropine anti-histamínico, el sertraline del antidepresivo, y el clofazimine antibiótico antileprótico fue seleccionado para que su capacidad proteja las células contra efectos citopáticos virales. Niclosamide y el salinomycin también fueron seleccionados sobre la base de resultados del cribado.

Las cinco drogas fueron probadas en su eficacia en la prevención de muerte celular de SARS-CoV-2-induced de una manera dosis-relacionada. Niclosamide, clofazimine, salinomycin podía ofrecer la protección de la célula y movido conectado a la siguiente ronda de la prueba.

Niclosamide y el salinomycin previnieron la producción viral en las dosis inferiores y altas, mientras que el clofazimine era menos potente de diez veces que las otras dos drogas. Las tres drogas inhibieron la réplica viral.

las drogas Anti-sincitiales inhiben los canales del ión del calcio

Una característica común entre las drogas seleccionadas es su capacidad de cegar la baja del calcio. Los investigadores propusieron que la regla de los niveles del calcio podría ser un mecanismo potencial de la acción para las drogas anti-sincitiales.

Al picar las células que expresaban el indicador GCaMP6s del calcio, co-cultivado con las células de U2OS que expresaban el pico y la proteína fluorescente mCherry, las personas encontraron varios cambios del nivel del calcio, que coincidieron con la fusión de las células que expresaban la proteína del pico.

“La presencia de pico aumentó la amplitud de corrientes momentáneas de Ca2+ en células individuales, sin una diferencia importante en la frecuencia, sugiriendo que la expresión del pico amplifica corrientes momentáneas espontáneas de Ca2+,” escribió a los investigadores.

La administración de niclosamide y de clofazimine inhibió la amplitud y la frecuencia de las oscilaciones del calcio en las células infectadas con SARS-CoV-2. En cambio, el salinomycin era acertado en cegar la fusión de célula pero no alteró niveles del calcio.

La baja del calcio ocurre en el retículo endoplásmico de la célula. Esto fue confirmada cuando los investigadores agregaron dos inhibidores no competitivos de la ATpasa del sarco/del retículo endoplásmico Ca2+, mostrando oscilaciones del calcio para cesar una vez que los almacenes del calcio en el retículo endoplásmico fueron drenados.

Porque el niclosamide inhibe la familia calcio-activada de TMEM16/Anoctamin de canales y de scramblases del cloruro, observaban en TMEM16 como causa potencial para los sincitios en células epiteliales del pulmón. Encontraron que TMEM16F fue expresado en todas las células y activación de la proteína TMEM16 por la proteína del pico SARS-CoV-2 aumentó la amplitud de transmisión de señales del calcio.

Cegar corrientes de TMEM16F era posible con niclosamide pero no con clofazimine y salinomycin.

Downregulation de TMEM16F inhibió la externalización de la fosfatidilserina, que haría señales generalmente para el apoptosis de la célula en células con ionomycin del ionophore del calcio. Los resultados sugieren que TMEM16F sea necesario para responder a los cambios del nivel del calcio.

Un tratamiento de una hora del niclosamide o del clofazimine redujo la supresión de la externalización de la fosfatidilserina.

El énfasis excesivo de TMEM16F produjo importante los sincitios proteína-inducidos pico SARS-CoV-2. Este efecto no fue considerado en TMEM16A.

Los investigadores sugieren que las medicaciones que apuntaban a la familia TMEM16 podrían aliviar la patogenesia COVID-19.

“Podría participar en la inflamación (TMEM16A asciende la activación de NK-κB y la secreción IL-6), trombosis (TMEM16F es esencial para el lípido que revuelve en plaquetas durante la coagulación de sangre), disfunción de células endoteliales, y el edema alveolar y la diarrea con la secreción creciente del cloruro,” concluyeron a los investigadores.

Journal reference:
Jocelyn Solis-Moreira

Written by

Jocelyn Solis-Moreira

Jocelyn Solis-Moreira graduated with a Bachelor's in Integrative Neuroscience, where she then pursued graduate research looking at the long-term effects of adolescent binge drinking on the brain's neurochemistry in adulthood.

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