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¿Podían las vacunas a base de proteínas COVID-19 de N obstaculizar la inhibición de la célula de SARS-CoV-2 NK?

Cuando un virus invade papeles cruciales de la inmunidad del juego natural y adaptante de un individuo. Los patógeno virales acertados pueden poner estos caminos en contra inmunes con los genes que inhiben a los protagonistas en el sistema inmune.

El pandémico de la enfermedad 2019 del coronavirus (COVID-19) es causado por el coronavirus beta nuevo, coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática. Se sabe que el SARS-CoV-2 pone la inducción del interferón en contra (proteínas de la transmisión de señales liberadas en respuesta a la infección viral). Sin embargo, la comprensión cómo SARS-CoV-2 pone en contra de la inmunorespuesta celular es hasta ahora no entendible.

¿Sobre la infección SARS-CoV-2, qué los cambios están ocurriendo en la superficie de la célula huesped? Para dirigirse al, y a personas de los investigadores emprendió un estudio que exploraban las células de asesino (NK) naturales y su papel durante una infección SARS-CoV-2. El estudio de las personas fue liberado recientemente en el servidor de la prueba preliminar del bioRxiv*.

Usando una aproximación proteomic, los investigadores analizaban sistemáticamente los cambios suceso en los receptores en la superficie de la célula. Encontraron que el SARS-CoV-2 remodeló la membrana de plasma downregulating los ligands inmunes de la superficie múltiple de la célula.

Los investigadores encontraron que el SARS-CoV-2 medió la hacia abajo-regla de los ligands NK-que activaban (Nectin-1, B7-H6, ULBP2 y MICA) en la superficie de la célula epitelial del pulmón de SARS-CoV-2-infected; sin efecto sobre la superficie MHC-I de la célula. Asombrosamente, también observaron la activación con dependencia de los anticuerpos robusta de la célula de NK (ADNKA) para ser independiente de los anticuerpos del pico, aunque los anticuerpos pico-específicos desempeñaran un papel dominante en la neutralización del virus.

Los investigadores denunciaron que los anticuerpos pico-específicos desempeñaron solamente un papel menor en ADNKA comparado a los anticuerpos a otras proteínas virales, incluyendo ORF3a, la membrana, y Nucleocapsid. En este estudio, denunciaron a eso la infección natural de siguiente, las reacciones de ADNKA son dominadas por los anticuerpos del no-pico (nucleocapsid, membrana y ORF3a). Y los anticuerpos pico-específicos que siguen la vacunación se encuentran para ser mediadores débiles de ADNKA.

Los investigadores denunciaron que era el ADNKA inducido después de la vacunación: 1) se centró solamente en el pico, 2) más débil que ADNKA que seguía la infección natural, y 3) no reforzado por la segunda dosis.

A pesar de niveles del atascamiento del anticuerpo, y una capacidad sustancial de activar el ADCC cuando está expresado en el aislamiento, pico puede ser un objetivo relativamente pobre del ADCC en el contexto de infección natural. ”

Clave el juego de los anticuerpos un papel crucial en la defensa contra la infección SARS-CoV-2. El pico es una glicoproteína de la transmembrana presente en la superficie del SAR-CoV-2; ata al receptor de la enzima 2 del ordenador principal angiotensina-que convierte humano (ACE2), habilitando el asiento viral. La mayor parte de los antivirals y las vacunas se diseñan para apuntar la estructura y la serie del pico.

Cuando los virus interfieren con la inmunorespuesta celular, downregulate el MHC-I que inhibía linfocito T de CD8+ mediaron citotoxicidad. Cuando suceso esto, las células de NK asumen el control. Las células de NK son linfocitos, con citotoxicidad y cytokine-producir funciones del determinante. Matan activamente a las células o a las células infectadas con los microbios - células del tumor de objetivo discriminatorias del `' de otro uno mismo y células sanas.

Se sabe que para limitar la activación de la célula de NK, algunos virus se han desarrollado para manipular los niveles de ligands que activaban de NK, así reduciendo el mando transmitido por células de NK del sistema inmune. Estos ligands (tales como MICA, MICB y ULBP2) se expresan en la superficie de las células de objetivo en respuesta a la tensión, a la infección, o a la transformación. Esto pide la activación transmitida por células de NK que lleva a la muerte celular de objetivo.

Las células de NK pueden también operar vía la activación con dependencia de los anticuerpos de NK (ADNKA), que lleva a la citotoxicidad celular con dependencia de los anticuerpos (ADCC). El ADCC es una función importante en COVID-19 y se induce fuertemente después de la infección con SARS-CoV-2. Porque la falta de ADCC se conecta fuertemente a COVID-19 severo, las variantes del virus pueden por lo tanto desarrollarse para evadir reacciones del ADCC así como reacciones de neutralización. Esto soporta un papel importante del ADCC en la protección contra COVID-19.

Mientras que las glicoproteínas virales del asiento se encuentran en la superficie infectada de la célula y pueden a menudo mediar el ADCC cuando están expresados solamente, otras proteínas virales pueden ser los mediadores principales del ADCC durante la infección.”

Contrastingly, en este estudio, los investigadores encontraron que el virus no puede poner activamente inmunidad en contra celular adaptante. Los investigadores demostraron que esto es evidente a partir 1) de la falta de downregulation importante de la superficie de la célula de MHC-I, 2) la aparición de ADNKA con inmunidad humoral, y 3) la incapacidad de células infectadas de atar al ser humano IgG de donantes seronegativos (es decir, el virus no codifica los receptores de Fc como señuelos de ADNKA).

Dado las observaciones de esto estudie, los investigadores señaló que es importante que las reacciones generadas pico-vacuna del anticuerpo eran inductores pobres de ADNKA. Recomendaron la adición de otras proteínas virales (tales como nucleocapsid) a las vacunas, que dedicarían una gama más amplia de los caminos inmunes del determinante. Esta aproximación pudo perfeccionar eficacia contra la transmisión viral y la enfermedad, dando por resultado las vacunas que son más resistentes a las variantes virales que contienen las mutaciones que disminuyen la neutralización del anticuerpo, los investigadores anticipa.

Los investigadores también recomendaron el estudiar si los coronaviruses evaden inmunidad natural y adaptante en su ordenador principal original del palo y si éste contribuye a su persistencia en esa especie.

En conclusión, los investigadores han demostrado en este estudio que el SARS-CoV-2 remodela el proteome de la membrana de plasma, modula ligands múltiples de la célula de NK, e inhibe la activación de la célula de NK. Sin embargo, denunciaron que la evasión de la NK-célula es vencida por la activación con dependencia de los anticuerpos (ADCC). Así los investigadores destacaron vencer la evasión inmune viral a través de los mecanismos con dependencia de los anticuerpos, sugiriendo que además de neutralizar el virus, los anticuerpos SARS-CoV-2 pueden ayudar a tolerancia del virus a través del ADCC

El estudio pone en evidencia las proteínas múltiples con excepción del pico que podría ser principales contribuyentes al ADCC durante la infección SARS-CoV-2. También, es importante observar que los anticuerpos monoclonales del anti-pico median solamente débil ADNKA a pesar de atar fuertemente a las células infectadas.

Las vacunas pueden ser reajustadas con la adición de los antígenos tales como nucleocapsid, para reclutar mecanismos adicionales del determinante. Esto puede reducir más lejos cualquier reducción en la eficacia vaccínea que se puede causar debido a la mutación del pico en variantes nuevas. Estos discernimientos tienen implicaciones importantes para la progresión de comprensión de la enfermedad, eficacia vaccínea, y el diseño vaccíneo, los investigadores escribe.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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