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Os pesquisadores exploram uma terapia SARS-CoV-2 nanobody inalante

A pandemia da doença 2019 do coronavirus (COVID-19) causada pelo coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) é manifestação principal do coronavirus do mundo a terceira. Até agora, o SARS-CoV-2 contaminou sobre 135 milhão vidas e causado sobre 2,9 milhão mortes.

Mesmo enquanto as vacinas contra SARS-CoV-2 estão sendo desenvolvidas e administradas em um ritmo inaudito, tratar esta infecção permanece um desafio.

Para endereçar este, os pesquisadores de China usaram nanobodies (Nb) como uma aproximação terapêutica possível. Em um papel recente, publicado no jornal MedComm, relataram as bibliotecas do indicador do fago do N.B. derivadas de quatro camelos imunizados com SARS-CoV-2 o ponto RBD.

Entre os candidatos de Nbs identificados para reconhecer SARS-CoV-2-RBD, os pesquisadores apresentaram Nb11-59 - com a actividade a mais alta - uma molécula profiláctica e terapêutica prometedora contra SARS-CoV-2, especialmente com a entrega da inalação.

O homotrimer da glicoproteína do ponto (s) no SARS-CoV-2 joga um papel essencial na entrada viral. O domínio receptor-obrigatório do ponto (RBD) liga à enzima deconversão humana 2 do receptor do anfitrião (ACE2). Os eventos chaves no desvio de avião e na fusão virais do envelope viral com as membranas do anfitrião incluem 1) emperramento do receptor, 2) processamento proteolytic, e 3) rearranjo estrutural da proteína de S.

Os anticorpos da pesado-corrente-somente (HCAbs) isolados dos camelos são alternativas aos anticorpos terapêuticos. O HCAbs consiste em somente duas correntes pesadas sem correntes claras. Contem um único domínio variável (VHH), um anticorpo do único-domínio - igualmente conhecido como o nanobody (Nb). Nbs tem afinidaoes e especificidades similares para antígenos como anticorpos tradicionais.

Contudo, Nbs é menor em tamanho, com estabilidade mais alta. Assim, o Nbs pode facilmente ser nebulized e entregado directamente aos pulmões através de um inalador. Esta aproximação para anticorpos de neutralização tornando-se a visar SARS-CoV-2 é focalizada sobre neste estudo.

Devido a faltar o domínio de Fc, Nbs ou VHHs representam anticorpos de neutralização ideais contra infecções virais.”

Neste estudo, os pesquisadores usaram SARS-CoV-2 a tensão IVCAS 6,7512, oferecida pelo VirusResource nacional, instituto da virologia, Academia das Ciências chinesa de Wuhan. Obtiveram a seqüência de codificação SARS-CoV-2 do ponto RBD do Web site de UniProt (https://www.uniprot.org/). Os pesquisadores construíram a biblioteca do indicador do fago; usaram a tecnologia de reprodução de imagem do fago para executar Nbs que biopanning.

Os pesquisadores identificaram o específico de Nbs SARS-CoV-2 ao ponto RBD. Aqui, relataram que dos 381 Nbs que identificaram, o ligamento de 229 Nbs a todos os oito mutantes e o Nbs restante limitados pelo menos a um mutante. Demonstraram que esta biblioteca de Nbs poderia ser um recurso valioso da selecção para reagentes diagnósticos e terapêuticos eficazes para COVID-19.

Mais, identificaram e caracterizaram Nbs com o SARS-CoV-2-RBD/ACE2 que obstrui a actividade; selecionando sete Nbs fora de todos os candidatos. Os pesquisadores escolheram então estes sete Nbs, essa capacidade de ligação excelente representada a RBD e capacidade proeminente para obstruir a infecção, conduzir um estudo funcional detalhado em SARS-CoV-2-RBD ou em mutantes diferentes de RBD.

Porque o coronavirus pode re-elevarar freqüentemente nas próximas décadas, levantando uma ameaça grave através do mundo, os pesquisadores viram a necessidade de encontrar anti-coronavirus drogas com actividade de neutralização do largo-espectro. Conseqüentemente, analisaram a actividade de neutralização dos sete Nbs para a outra beta-coronaviruses espécie estreitamente relacionada, bastão-SL-CoV-WIV-RBD e SARS-CoV-2-RBD. Observaram dois Nbs, Nb11-59 e Nb16-68, potência de neutralização demonstrada contra ambas as espécies.

O ‐ Nbs, Nb16 68 estes dois e Nb11 o ‐ 59, igualmente exibiram actividades de neutralização poderosos contra o ‐ autêntico 2 de CoV do ‐ do SARS - provando ser candidatos poderosos novos para o tratamento COVID-19.

Desde que Nb11-59 exibiu a melhor actividade da neutralização para SARS-CoV-2 autêntico com uma dose 50% de neutralização (ND)50 de 0,55 μg/ml, os pesquisadores seleccionaram este para uns estudos mais adicionais. Nb11-59 foi humanizado e expressado em pastoris de Pichia (um fermento) com a fermentação. Relataram a produção em grande escala com titers de 20 g/l e pureza 99,36%. Os pesquisadores reivindicaram que esta é a expressão a mais alta de Nbs entre o rendimento que tem sido relatado até agora. Assim, pode ser ràpida e amplamente utilizado como uma molécula preventiva ou terapêutica.

Os resultados demonstraram que nós desenvolvemos criativa o primeiro N.B. contra SARS-CoV-2 com o potencial da entrega da inalação.”

Os pesquisadores mostraram a maior estabilidade da droga e indicaram que o nebulization sob circunstâncias da formulação não minou significativamente sua estabilidade.

Neste estudo, os pesquisadores sugerem que a coleção RBD-específica de Nbs poderia ser muito valiosa na revelação de reagentes diagnósticos e terapêuticos para COVID-19. Sugeriram técnicas deseguimento do vírus SARS-CoV-2 com Nbs e Nbs como pontas de prova de PET-CT.

Os pesquisadores aqui identificaram uma molécula potently de neutralização de Nb11-59, que reconhece não somente o selvagem-tipo mas igualmente oito mutantes de proteínas de RBD. Elaboraram a eficácia desta molécula, junto com uma revisão de opções terapêuticas actuais para a infecção SARS-CoV-2 e o COVID-19.

Nb11-59, como um único anticorpo do domínio com tamanho pequeno, poderia ser entregado ao local da infecção através da inalação, apoiado por sua estabilidade alta que varia de 4 DEG C a 40 DEG C, e a seu perfil consistente da estabilidade do cargo-nebulization, que é provável a altamente eficaz controlar SARS-CoV-2.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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