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Los investigadores exploran una terapia nanobody inhalable SARS-CoV-2

El pandémico de la enfermedad 2019 del coronavirus (COVID-19) causado por el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática es el tercer brote mayor del coronavirus del mundo. Hasta la fecha, el SARS-CoV-2 ha infectado durante 135 millones de vidas y causado sobre 2,9 millones de muertes.

Incluso durante las vacunas contra SARS-CoV-2 se están desarrollando y se están administrando en un paso sin precedente, tratar esta infección sigue siendo un reto.

Para dirigir esto, los investigadores de China han utilizado nanobodies (Nb) como aproximación terapéutica posible. En un papel reciente, publicado en el gorrón MedComm, denunciaron a NOTA las bibliotecas bacteriófagas del despliegue derivadas a partir de cuatro camellos inmunizados con SARS-CoV-2 el pico RBD.

Entre los candidatos de Nbs determinados para reconocer SARS-CoV-2-RBD, los investigadores presentaron Nb11-59 - con la actividad más alta - una molécula profiláctica y terapéutica prometedora contra SARS-CoV-2, especialmente con lanzamiento de la inhalación.

El homotrimer de la glicoproteína del pico (s) en el SARS-CoV-2 desempeña un papel fundamental en asiento viral. El dominio receptor-obligatorio del pico (RBD) ata a la enzima angiotensina-que convierte humana 2 (ACE2) del receptor del ordenador principal. Las acciones dominantes en el secuestro y la combinación virales del envolvente viral con las membranas del ordenador principal incluyen 1) el atascamiento del receptor, 2) tramitación proteolítico, y 3) cambio estructural de la proteína de S.

Los anticuerpos de la pesado-cadena-solamente (HCAbs) aislados de camellos son opciones a los anticuerpos terapéuticos. El HCAbs consiste en solamente dos cadenas pesadas sin las cadenas livianas. Contiene un único dominio variable (VHH), un anticuerpo del único-dominio - también conocido como el nanobody (Nb). Nbs tiene afinidades y especificidades similares para los antígenos como los anticuerpos tradicionales.

Sin embargo, Nbs es más pequeño de tamaño, con una estabilidad más alta. Así, el Nbs se puede nebulized y entregar fácilmente directamente a los pulmones vía un inhalador. Esta aproximación para los anticuerpos de neutralización que se convierten a apuntar SARS-CoV-2 se enfoca conectado en este estudio.

Debido a faltar el dominio de Fc, Nbs o VHHs representa los anticuerpos de neutralización ideales contra infecciones virales.”

En este estudio, los investigadores utilizaron SARS-CoV-2 la deformación IVCAS 6,7512, ofrecida por el VirusResource nacional, instituto de la virología, Academia de Ciencias china de Wuhan. Obtuvieron la serie de codificación SARS-CoV-2 del pico RBD del Web site de UniProt (https://www.uniprot.org/). Los investigadores construyeron la biblioteca bacteriófaga del despliegue; utilizaron la tecnología de reproducción de imágenes bacteriófaga para realizar Nbs biopanning.

Los investigadores determinaron el específico de Nbs SARS-CoV-2 al pico RBD. Aquí, denunciaron que de los 381 Nbs que determinaron, el lazo de 229 Nbs a todos los ocho mutantes y el Nbs restante limitada por lo menos a un mutante. Demostraron que esta biblioteca de Nbs podría ser un recurso valioso de la investigación para los reactivos diagnósticos y terapéuticos efectivos para COVID-19.

Además, determinaron y caracterizaron Nbs con SARS-CoV-2-RBD/ACE2 que cegaba actividad; selección de siete Nbs fuera de todos los candidatos. Los investigadores entonces eligieron estos siete Nbs, esa capacidad de enlace excelente representada a RBD y capacidad excepcional de cegar la infección, de conducto un estudio funcional completo en SARS-CoV-2-RBD o diversos mutantes de RBD.

Porque el coronavirus puede re-presentarse con frecuencia en las décadas próximas, planteando una amenaza grave a través del mundo, los investigadores vieron la necesidad de encontrar las drogas antis-coronavirus con actividad de neutralización del amplio-espectro. Por lo tanto, analizaban la actividad de neutralización de los siete Nbs para la otra especie beta-coronaviruses estrechamente vinculada, palo-SL-CoV-WIV-RBD y SARS-CoV-2-RBD. Observaron dos Nbs, Nb11-59 y Nb16-68, potencia de neutralización demostrada contra ambas especies.

El ‐ Nbs, Nb16 68 de estos dos y Nb11 el ‐ 59, también exhibieron actividades de neutralización potentes contra el ‐ auténtico 2 de CoV del ‐ del SARS - demostrando ser candidatos potentes nuevos al tratamiento COVID-19.

Puesto que Nb11-59 exhibió la mejor actividad de la neutralización hacia SARS-CoV-2 auténtico con una dosis el 50% de neutralización (ND)50 de 0,55 μg/ml, los investigadores seleccionaron esto para otros estudios. Nb11-59 fue humanizado y expresado en los pastoris de Pichia (una levadura) con la fermentación. Denunciaron la producción en grande con títulos de 20 g/l y la pureza 99,36%. Los investigadores demandaron que ésta es la expresión más alta de Nbs entre el rendimiento que se ha denunciado hasta ahora. Así, puede estar rápidamente y ampliamente utilizado como molécula preventiva o terapéutica.

Los resultados demostraron que creativo hemos desarrollado la primera NOTA contra SARS-CoV-2 con el potencial del lanzamiento del inhalar.”

Los investigadores mostraron mayor estabilidad de la droga e indicaron que el nebulization bajo condiciones de la formulación no minó importante su estabilidad.

En este estudio, los investigadores sugieren que la colección RBD-específica de Nbs podría tener mucho valor en el revelado de los reactivos diagnósticos y terapéuticos para COVID-19. Sugirieron técnicas de rápido-búsqueda del virus SARS-CoV-2 con Nbs y Nbs como las antenas de PET-CT.

Los investigadores aquí determinaron una molécula potente de neutralización de Nb11-59, que reconoce no sólo el salvaje-tipo pero también ocho mutantes de las proteínas de RBD. Elaboraron la eficacia de esta molécula, junto con una revista de las opciones terapéuticas actuales para la infección SARS-CoV-2 y COVID-19.

Nb11-59, como único anticuerpo del dominio con tamaño pequeño, se podría entregar al sitio de la infección vía la inhalación, soportado por su alta estabilidad que colocaba a partir de 4 DEG C a 40 DEG C, y a su perfil constante de la estabilidad del poste-nebulization, que es probable a altamente efectivo controlar SARS-CoV-2.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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