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La mutation P681 a peu de choc sur le transmissibility dans la variante SARS-CoV-2 BRITANNIQUE, étude de découvertes

Le transfert des vaccins est allumé afin d'essayer de réaliser l'immunité de population contre la pandémie de la maladie 2019 de coronavirus (COVID-19), provoquée par le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère. Cependant, l'émergence récente de plusieurs variantes qui ont modifié des caractéristiques de transmissibility, de pouvoir infectant et de virulence a émis des doutes sur la faisabilité de cet objectif.

Un prétirage neuf, récent relâché sur le serveur de bioRxiv*, explore le choc d'une mutation unique, la mutation de P681H, sur le transmissibility du virus.

Deux lignées SARS-CoV-2 sont maintenant dans la circulation, provenant de la tension d'original ou de wildtype Wuhan-Hu1. La lignée B, particulièrement le D614G-mutant tend, sont depuis devenues dominante le monde plus de pendant que cette mutation stabilise la protéine critique de pointe et améliore ainsi le transmissibility viral.

Le virus dépend de sa protéine de pointe pour engager le récepteur de cellule hôte d'objectif, l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), et réalise l'entrée de cellules. La pointe a subi un certain nombre de remarque et groupé des mutations.

Vers la fin de 2020, la soi-disant variante BRITANNIQUE de SARS-CoV-2 a été trouvée en tant qu'elle a mené à la défaillance de trouver le gène de pointe d'objectif dans les tests diagnostiques pointe pointe d'amplification en chaîne par polymérase, bien que les sujets aient été positif rapporté par des tests d'ACP trouvant d'autres objectifs de protéine virale comme le nucleocapsid.

L'ordonnancement a mené au son se nommant variante de la préoccupation (VOC) B.1.1.7/501Y.V1, et il a rapidement réparti les sud de l'Angleterre et puis au reste du R-U et du monde. Intéressant, ce COV a 23 mutations ponctuelles en son génome, particulièrement neuf dans la protéine de pointe.

Celles-ci comprennent une omission 69-70 (la cause de l'échec d'objectif de S-gène), le del Y144, le N501Y, l'A570D, le D614G, le P681H, le T716I, le S982A, et le D118H. Sept de ces derniers sont trouvés seulement dans la tension BRITANNIQUE.

Les mutations de D614G et de jN501Y s'avèrent dans tous les trois VOCs diffuser actuel, à savoir, R-U, Sud africain (B.1.351) et le Brésil (B.1.1.28.1 (P.1), variantes, respectivement. Ces deux mutations améliorent l'affinité obligatoire de la pointe au récepteur ACE2.

Tandis que la variante BRITANNIQUE a un transmissibility plus élevé, et peut-être une association avec une gravité plus grande de la maladie, elle semble être neutralisée par les mêmes anticorps que la pointe de wildtype. Il se peut que, comme le virus de la grippe, « la variante B.1.1.7 ait acquis sa vaste gamme de mutations dans une personne unique d'immunodéprimé qui a alors commencé un événement de superbe-répartiteur qui a provoqué la diffusion suivante de la lignée. »

Le site de clivage de furin

La pointe de virus se compose des sous-unités S1 et S2, à la surface adjacente dont il y a un site de clivage de furin. Ceci n'est pas trouvé dans l'autre Sarbecoviruses.

Cette surface adjacente dans SARS-CoV-2 montre la séquence 681-P-R-R-A-R|S-686, et clivage se produit entre l'arginine et les résidus sérine, nommés le P1|' Résidus P1. Dans ce cas, la mutation de P681H dans la tension BRITANNIQUE se produit à la position du clivage P5.

Furin est une protéase de sérine qui exige les résidus appareillés motif-contenants polybasiques d'une arginine, au moins R-xx-R (P4-x-x-P1), mais préfère que le P2 soit également fondamental. La présence d'un site de clivage de furin dans SARS-CoV-2 le rend plus transmissible.

Ce site n'est pas un site typique de clivage pour le furin, cependant. Avec la variante BRITANNIQUE, le H à P5 peut avoir comme conséquence un résidu fondamental complémentaire, particulièrement à pH faible, pour cette raison modifiant sa susceptibilité au clivage de furin et son pouvoir infectant.

Néanmoins, cette introduction ne lui effectue toujours pas un site consensuel de clivage de furin.

Objectifs d'étude

L'étude a visé à comprendre à quel point l'activité protéolytique était impliquée dans l'infection pointe-assistée avec la variante BRITANNIQUE, particulièrement avec la mutation de P681H dans la pointe

Quels étaient les résultats ?

D'abord utilisant des outils de bio-informatique, les chercheurs ont constaté que la variante BRITANNIQUE de pointe a été prévue pour avoir un clivage légèrement plus grand de furin comparé à la pointe de wildtype, alors qu'aucun clivage n'était prévu pour les Radars à ouverture synthétique-CoV et le clivage inférieur pour le MERS-CoV (coronavirus respiratoire de syndrome de Moyen-Orient). Les coronaviruses endémiques saisonniers ont montré des rayures beaucoup plus élevées de clivage.

Les analyses biochimiques du clivage de peptide ont prouvé que comparé à la trypsine, furin a montré le clivage efficace de la surface adjacente du wildtype S1/S2, et à pH 7,5 le clivage a augmenté légèrement pour la variante BRITANNIQUE.

À pH 7 et 6,5, cependant, le clivage réellement relâché, et en-dessous de 6,5 il n'était plus mesurable. Ainsi, le P681H n'améliore pas de manière significative le clivage protéolytique à la surface adjacente et peut même l'empêcher.

Dans les analyses cellulaires, des voies tôt d'entrée de cellules, utilisant des cellules de Vero-TMPRSS2-expressing, et l'entrée tardive, utilisant des cellules de Vero E6, ont été vérifiées. Dans l'ancien, site d'amorçage du virus le S2 le' est activé par la protéase TMPRSS2 de sérine d'hôte, et les ce dernier par la cathepsine L.

analyses de Cellule-cellule des cellules VeroE6 et Vero-TMPRSS2 de S-expression. Les cellules étaient la transfecté avec le GRAMMAGE SARS-CoV-2, B.1.1.7 ou le gène de P681H S et la formation de syncytiums ont été évalués par l
analyses de Cellule-cellule des cellules VeroE6 et Vero-TMPRSS2 de S-expression. Les cellules étaient la transfecté avec le GRAMMAGE SARS-CoV-2, B.1.1.7 ou le gène de P681H S et la formation de syncytiums ont été évalués par l'IFA après 28 heures. On a observé des syncytiums en toutes les cellules, sans se soucier le type exprimé de S. Une formation plus considérable de syncytiums a été observée en cellules Vero-TMPRSS2 et était cohérente parmi les trois protéines de S.

La lignée cellulaire ancienne était plus susceptible de l'entrée SARS-CoV-2, mais les pseudoparticles SARS-CoV-2 de pointe-expression variés ont accompli les niveaux comparables de l'entrée. Cependant, le clivage de pointe a été nettement augmenté avec les deux variantes de pointe contenant la mutation de P681H.

Les rapports de fendre : la pointe uncleaved observée avec le R-U et le virus de wildtype de P681H-mutant étaient triples accru et au-dessus de quintuple, respectivement, relativement au virus de wildtype. D'autres études montreront si c'est assistée par un furin ou une protéase différente.

les analyses de fusion de Cellule-cellule, montrant l'activité de fusion de membrane, n'ont montré que les cellules Vero-TMPRSS2 étaient plus en activité à former des syncytiums que les cellules de Vero E6, mais aucune différence entre les pointes elles-mêmes, en tant qu'avant.

Quelles sont les implications ?

Les découvertes proposent que la transduction des variantes de pointe par des pseudoparticles ne soit pas affectée sensiblement par la présence de la mutation de P681H, quoiqu'elle semble augmenter le rendement de clivage.

l'activité de fusion de Cellule-cellule n'est pas également affectée. Ainsi, la seule différence est dans l'ampleur du clivage de pointe par les protéases comme furin, mais sans influencer l'entrée du virus dans les cellules ou la fusion de membrane.

« Nous considérons que d'autres facteurs sont au jeu pour représenter grimpé par transmission et la gravité de la maladie attribuées jusqu'au COV de SARS-CoV-2 B.1.1.7. » Ceci est conforme à une étude plus tôt utilisant le virus infectieux elle-même, n'indiquant aucune différence dans la réplication virale en cellules humaines primaires de voie aérienne avec la variante BRITANNIQUE.

Une autre étude a prouvé qu'en cellules avec un à basse altitude de l'expression du récepteur ACE2, l'entrée du virus était améliorée.

On a observé également cette mutation dans B.1.243, qui avait lieu pendant un certain temps dominant à New York, éventuellement remonté par des mutants de B.1.1.7 et de B.1.222 ainsi que de non-P681H. Le clivage accru de pointe observé dans cette étude peut toujours ne pas être une bonne chose.

D'autre part, il peut signaler la modification d'une pandémie à un virus respiratoire endémique tel que les coronaviruses saisonniers HCoV-HKU1 et HCoV-OC43, que les deux ont les sites polybasiques de clivage de furin à cette position. Plus d'étude indiquera si ceci est rapporté le rejet viral accru ou prolongé, qui pourrait expliquer le transmissibility plus élevé de cette variante.

L'étude prouve ainsi que le contexte épidémiologique demeure indispensable en plus de l'analyse de l'effet des mutations à points individuels sur la biologie virale. La variante BRITANNIQUE est actuel susceptible des anticorps déjà formés contre le virus de wildtype, à la différence de SA et du Brésil VOCs. Ceci pourrait changer si le virus capte E484K ou mutations assimilées pendant son étendre dans la communauté.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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