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La mutazione P681 ha poco impatto su transmissibility nella variante BRITANNICA SARS-CoV-2, studio dei ritrovamenti

Lo srotolamento dei vaccini è sopra nel tentativo di raggiungere l'immunità della popolazione contro la pandemia di malattia 2019 di coronavirus (COVID-19), causata dal coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo. Tuttavia, l'emergenza recente di parecchie varianti che hanno alterato le caratteristiche di transmissibility, di infettività e di virulenza ha fatto sorgere il dubbio sulla possibilità di questo scopo.

Una nuova pubblicazione preliminare, recentemente rilasciata sul " server " del bioRxiv*, esplora l'impatto di singola mutazione, la mutazione di P681H, sul transmissibility del virus.

Due stirpi SARS-CoV-2 sono ora nella circolazione, sia provenente dallo sforzo del wildtype o di originale Wuhan-Hu1. Lo stirpe B, particolarmente il D614G-mutant sforza, da allora è diventato dominante dappertutto mentre questa mutazione stabilizza la proteina critica della punta e così migliora il transmissibility virale.

Il virus dipende dalla sua proteina della punta per impegnare il recettore cellulare ospite di obiettivo, l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) e raggiunge l'entrata delle cellule. La punta ha subito una serie di punto e raggruppato le mutazioni.

Verso la fine di 2020, la cosiddetta variante BRITANNICA di SARS-CoV-2 è stata individuata come piombo ad omissione di individuare il gene della punta dell'obiettivo alle nelle prove diagnostiche basate a punta di reazione a catena della polimerasi, sebbene gli oggetti fossero riferiti il positivo dalle prove di PCR che individuano altri obiettivi virali della proteina come il nucleocapsid.

L'ordinamento piombo al suo che è definito variante di preoccupazione (VOC) B.1.1.7/501Y.V1 e si diffonde rapido il sud dell'Inghilterra e poi al resto del Regno Unito e del mondo. Interessante, questo COV ha 23 mutazioni puntiformi in suo genoma, particolarmente nove nella proteina della punta.

Questi includono 69-70 un'eliminazione (la causa dell'errore dell'obiettivo del S-gene), il del Y144, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A e D118H. Sette di questi sono trovati soltanto nello sforzo BRITANNICO.

Le mutazioni di jN501Y e di D614G sono trovate in tutta la circolazione di tre VOCs corrente, vale a dire, nel BRITANNICO, nel sudafricano (B.1.351) ed il Brasile (B.1.1.28.1 (P.1), varianti, rispettivamente. Entrambe queste mutazioni migliorano l'affinità obbligatoria della punta al ricevitore ACE2.

Mentre la variante BRITANNICA ha il più alto transmissibility e forse un'associazione con la maggior severità della malattia, sembra essere neutralizzata dagli stessi anticorpi della punta del wildtype. Può essere che, come il virus dell'influenza, “la variante B.1.1.7 abbia acquistato il suo esteso intervallo delle mutazioni in una singola persona immunocompromised che poi ha iniziato un evento dello super-spalmatore che ha provocato la diffusione successiva dello stirpe.„

Il sito di fenditura di furin

La punta del virus si compone degli sottounità S1 e S2, all'interfaccia di cui c'è un sito di fenditura di furin. Ciò non è trovata nell'altro Sarbecoviruses.

Questa interfaccia in SARS-CoV-2 mostra la sequenza 681-P-R-R-A-R|S-686 e la fenditura si presenta fra l'arginina ed i residui della serina, definiti il P1|' Residui P1. In questo caso, la mutazione di P681H nello sforzo BRITANNICO si presenta alla posizione di fenditura P5.

Furin è una proteasi che richiede i residui accoppiati motivo-contenenti polybasici di un'arginina, almeno R-xx-R (P4-x-x-P1) della serina, ma preferisce che il P2 egualmente sia di base. La presenza di sito di fenditura di furin in SARS-CoV-2 lo rende più ereditario.

Questo sito non è un sito tipico di fenditura per il furin, tuttavia. Con la variante BRITANNICA, la H a P5 può provocare un residuo di base supplementare, particolarmente a basso pH, quindi alterando la sua predisposizione a fenditura di furin e la sua infettività.

Ciò nonostante, questa introduzione ancora le non rende un sito consensuale di fenditura di furin.

Obiettivi di studio

Lo studio ha mirato a capire come l'attività proteolitica è stata compresa nell'infezione punta-mediata con la variante BRITANNICA, particolarmente con la mutazione di P681H nella punta

Che cosa erano i risultati?

In primo luogo facendo uso degli strumenti di bioinformatica, i ricercatori hanno trovato che la variante BRITANNICA della punta è stata preveduta per avere fenditura leggermente maggior di furin confrontata alla punta del wildtype, mentre nessuna fenditura è stata preveduta per i SAR-CoV e la fenditura bassa per il MERS-CoV (coronavirus respiratorio di sindrome di Medio Oriente). I coronaviruses endemici stagionali hanno mostrato i punteggi molto più alti di fenditura.

Le analisi biochimiche di fenditura del peptide hanno mostrato quella confrontata a tripsina, il furin ha mostrato l'efficace fenditura dell'interfaccia del wildtype S1/S2 ed a pH 7,5 la fenditura è aumentato leggermente per la variante BRITANNICA.

A pH 7 e 6,5, tuttavia, la fenditura realmente caduta ed inferiore a 6,5 non era più misurabile. Quindi, il P681H non migliora significativamente la fenditura proteolitica all'interfaccia e può neppure inibirlo.

Alle nelle analisi basate a cella, sia le vie iniziali dell'entrata delle cellule, facendo uso delle celle di Vero-TMPRSS2-expressing che l'entrata recente, facendo uso delle celle di Vero E6, sono state provate. Nel precedente, il sito di innesco del virus lo S2' è attivato dalla proteasi TMPRSS2 della serina ospite e dagli ultimi da catepsina L.

analisi della Cella-cella delle celle d
analisi della Cella-cella delle celle d'espressione VeroE6 e Vero-TMPRSS2. Le celle transfected con SARS-CoV-2 il PESO, B.1.1.7 o il gene di P681H S e la formazione dei sincizi sono stati valutati con IFA dopo 28 ore. I sincizi sono stati osservati in tutte le celle, con noncuranza il tipo espresso di S. La formazione più estesa dei sincizi è stata osservata in celle Vero-TMPRSS2 ed era coerente fra le tre proteine di S.

La precedente linea cellulare era più suscettibile dell'entrata SARS-CoV-2, ma i vari pseudoparticles d'espressione SARS-CoV-2 hanno compiuto i livelli comparabili di entrata. Tuttavia, la fenditura della punta contrassegnato è stata aumentata con le due varianti della punta che contengono la mutazione di P681H.

I rapporti del fenduto di: la punta uncleaved osservata con il Regno Unito ed il virus del wildtype di P681H-mutant erano triplo aumentato e sopra quintuplo, rispettivamente, riguardante il virus del wildtype. Ulteriori studi mostreranno se questo è mediato dal furin o da un'altra proteasi.

le analisi di fusione della Cella-cella, mostranti l'attività di fusione della membrana, non hanno evidenziato le celle Vero-TMPRSS2 per essere più attive a formare i sincizi che le celle di Vero E6, ma differenza fra le punte stesse, come prima.

Che cosa sono le implicazioni?

I risultati suggeriscono che la trasduzione delle varianti della punta dagli pseudoparticles non sia influenzata significativamente dalla presenza della mutazione di P681H, anche se sembra aumentare il risparmio di temi di fenditura.

l'attività di fusione della Cella-cella egualmente non è influenzata. Quindi, la sola differenza è nelle dimensioni di fenditura della punta dalle proteasi del tipo di furin, ma senza urtare l'entrata del virus nelle celle o nella fusione della membrana.

Consideriamo che altri fattori siano a gioco per rappresentare aumentato di severità di malattia e della trasmissione attribuita al COV di SARS-CoV-2 B.1.1.7.„ Ciò è d'accordo con uno studio più iniziale facendo uso del virus contagioso stesso, non indicando differenza nella replicazione virale in celle umane primarie della galleria di ventilazione con la variante BRITANNICA.

Un altro studio ha indicato che in celle con un a basso livello dell'espressione del ricevitore ACE2, l'entrata del virus è stata migliorata.

Questa mutazione è stata osservata egualmente in B.1.243, che aveva luogo per un certo tempo dominante in New York, finalmente sostituito dai mutanti di B.1.1.7 e di B.1.222 come pure di non-P681H. La fenditura aumentata della punta osservata in questo studio non può sempre essere una buona cosa.

D'altra parte, può segnalare il cambiamento da una pandemia ad un virus respiratorio endemico quali i coronaviruses stagionali HCoV-HKU1 e HCoV-OC43, che entrambe hanno siti polybasici di fenditura di furin a questa posizione. Più studio rivelerà se questo è collegato spargimento virale aumentato o prolungato, in grado di spiegare il più alto transmissibility di questa variante.

Lo studio indica così che il contesto epidemiologico rimane vitale oltre all'analisi dell'effetto di diverse mutazioni puntiformi su biologia virale. La variante BRITANNICA è corrente suscettibile degli anticorpi già formati contro il virus del wildtype, a differenza del SA e del Brasile VOCs. Ciò potrebbe cambiare se il virus prende E484K o le simili mutazioni durante la sua diffusione nella comunità.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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