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A mutação P681 tem pouco impacto no transmissibility na variação SARS-CoV-2 BRITÂNICA, estudo dos achados

O desenrolamento das vacinas está ligada na tentativa de conseguir a imunidade da população contra a pandemia da doença 2019 do coronavirus (COVID-19), causada pelo coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2). Contudo, a emergência recente de diversas variações que alteraram características do transmissibility, da infectividade e da virulência moldou a dúvida na possibilidade deste objetivo.

Uma pré-impressão nova, liberada recentemente no server do bioRxiv*, explora o impacto de uma única mutação, a mutação de P681H, no transmissibility do vírus.

Duas linhagens SARS-CoV-2 estão agora na circulação, provindo da tensão do original ou do wildtype Wuhan-Hu1. A linhagem B, especialmente o D614G-mutant estica, tornou-se desde dominante o mundo sobre enquanto esta mutação estabiliza a proteína crítica do ponto e aumenta assim o transmissibility viral.

O vírus depende de sua proteína do ponto para contratar o receptor da pilha de anfitrião do alvo, a enzima deconversão 2 (ACE2), e consegue a entrada da pilha. O ponto submeteu-se a um número de ponto e é agrupado mutações.

Para o fim de 2020, a variação BRITÂNICA assim chamada de SARS-CoV-2 foi detectada como ela conduziu à falha detectar o gene do ponto do alvo em testes diagnósticos ponto-baseados da reacção em cadeia da polimerase, embora os assuntos foram relatados o positivo pelos testes do PCR que detectam outros alvos virais da proteína como o nucleocapsid.

Arranjar em seqüência conduziu ao seu que está sendo denominado variação do interesse (VOC) B.1.1.7/501Y.V1, e espalhou ràpida sobre o sul de Inglaterra e então ao resto do Reino Unido e do mundo. Interessante, este VOC tem 23 mutações de ponto em seu genoma, especialmente nove na proteína do ponto.

Estes incluem um supressão 69-70 (a causa da falha do alvo do S-gene), o del Y144, o N501Y, o A570D, o D614G, o P681H, o T716I, o S982A, e o D118H. Sete destes são encontradas somente na tensão BRITÂNICA.

As mutações de D614G e de jN501Y são encontradas em todos os três VOCs actualmente circular, a saber, o Reino Unido, para o sul - o africano (B.1.351) e o Brasil (B.1.1.28.1 (P.1), variações, respectivamente. Ambas estas mutações aumentam a afinidade obrigatória do ponto ao receptor ACE2.

Quando a variação BRITÂNICA tiver um transmissibility mais alto, e talvez uma associação com maior severidade da doença, parece ser neutralizada pelos mesmos anticorpos que o ponto do wildtype. Pode-se ser que, como o virus da gripe, “a variação B.1.1.7 adquira sua escala extensiva das mutações em um único indivíduo immunocompromised que inicie então um evento do super-propagador que causasse a disseminação subseqüente da linhagem.”

O local da segmentação do furin

O ponto do vírus é compo das subunidades S1 e S2, na relação de que há um local da segmentação do furin. Isto não é encontrado no outro Sarbecoviruses.

Esta relação em SARS-CoV-2 mostra a seqüência 681-P-R-R-A-R|S-686, e a segmentação ocorrem entre a arginina e os resíduos do serine, denominados o P1|' Resíduos P1. Neste caso, a mutação de P681H na tensão BRITÂNICA ocorre na posição da segmentação P5.

Furin é um protease que exija resíduos emparelhados decontenção polybasic de uma arginina, pelo menos R-xx-R do serine (P4-x-x-P1), mas prefere que o P2 igualmente seja básico. A presença de um local da segmentação do furin em SARS-CoV-2 fá-lo mais transmissível.

Este local não é um local típico da segmentação para o furin, contudo. Com a variação BRITÂNICA, o H em P5 pode conduzir a um resíduo básico adicional, particularmente no baixo pH, conseqüentemente alterando sua susceptibilidade à segmentação do furin e sua infectividade.

Todavia, esta introdução ainda não lhe faz um local consensual da segmentação do furin.

Alvos do estudo

O estudo apontou compreender especialmente como a actividade proteolytic foi envolvida na infecção ponto-negociada com a variação BRITÂNICA, com a mutação de P681H no ponto

Que eram os resultados?

As primeiras ferramentas de utilização da bioinformática, pesquisadores encontraram que a variação BRITÂNICA do ponto estêve prevista para ter a segmentação ligeira maior do furin comparada ao ponto do wildtype, quando nenhuma segmentação foi esperada para os SARS-CoV e a baixa segmentação para o MERS-CoV (coronavirus respiratório da síndrome de Médio Oriente). Os coronaviruses endémicos sazonais mostraram umas contagens muito mais altas da segmentação.

Os ensaios bioquímicos da segmentação do peptide mostraram aquele comparado ao trypsin, o furin mostrou a segmentação eficaz da relação do wildtype S1/S2, e no pH 7,5 a segmentação aumentou ligeira para a variação BRITÂNICA.

No pH 7 e 6,5, contudo, a segmentação deixada cair realmente, e abaixo de 6,5 era já não mensurável. Assim, o P681H não aumenta significativamente a segmentação proteolytic na relação e pode mesmo inibi-la.

Nos ensaios baseados em celulas, ambos os caminhos adiantados da entrada da pilha, usando pilhas de Vero-TMPRSS2-expressing, e a entrada atrasada, usando pilhas de Vero E6, foram testados. No anterior, o local da escorva do vírus o S2' é activado pelo protease TMPRSS2 do serine do anfitrião, e pelos últimos pela catepsina L.

ensaios da Pilha-pilha das pilhas VeroE6 e Vero-TMPRSS2 S-expressando. As pilhas transfected com SARS-CoV-2 o PESO, B.1.1.7 ou o gene de P681H S e a formação dos syncytia foram avaliados com o IFA após 28 horas. Os Syncytia foram observados em todas as pilhas, de qualquer maneira o tipo expressado de S. Uma formação mais extensiva dos syncytia foi observada nas pilhas Vero-TMPRSS2 e era consistente entre as três proteínas de S.
ensaios da Pilha-pilha das pilhas VeroE6 e Vero-TMPRSS2 S-expressando. As pilhas transfected com SARS-CoV-2 o PESO, B.1.1.7 ou o gene de P681H S e a formação dos syncytia foram avaliados com o IFA após 28 horas. Os Syncytia foram observados em todas as pilhas, de qualquer maneira o tipo expressado de S. Uma formação mais extensiva dos syncytia foi observada nas pilhas Vero-TMPRSS2 e era consistente entre as três proteínas de S.

A linha celular anterior era mais suscetível à entrada SARS-CoV-2, mas os vários pseudoparticles SARS-CoV-2 ponto-expressando realizaram níveis comparáveis de entrada. Contudo, a segmentação do ponto foi aumentada marcada com as duas variações do ponto que contêm a mutação de P681H.

As relações do fendido: o ponto uncleaved observado com o Reino Unido e o vírus do wildtype de P681H-mutant eram três-dobra aumentada e sobre quíntuplo, respectivamente, relativo ao vírus do wildtype. Uns estudos mais adicionais mostrarão se este é negociado pelo furin ou por um outro protease.

os ensaios da fusão da Pilha-pilha, mostrando a actividade da fusão da membrana, não mostraram as pilhas Vero-TMPRSS2 para ser mais activos em formar syncytia do que as pilhas de Vero E6, mas nenhuma diferença entre os pontos ela mesma, como antes.

Que são as implicações?

Os resultados sugerem que a transdução das variações do ponto por pseudoparticles não esteja afectada significativamente pela presença da mutação de P681H, mesmo que pareça aumentar a eficiência da segmentação.

a actividade da fusão da Pilha-pilha não é afectada igualmente. Assim, a única diferença está na extensão da segmentação do ponto perto furin-como proteases, mas sem impactar a entrada do vírus nas pilhas ou na fusão da membrana.

Nós consideramos que outros factores estão no jogo para esclarecer aumentado na severidade da transmissão e da doença atribuída ao VOC de SARS-CoV-2 B.1.1.7.” Isto concorda com um estudo mais adiantado usando o vírus infeccioso próprio, não indicando nenhuma diferença na réplica viral em pilhas humanas preliminares da via aérea com a variação BRITÂNICA.

Um outro estudo mostrou que nas pilhas com um de baixo nível da expressão do receptor ACE2, a entrada do vírus estêve aumentada.

Esta mutação foi observada igualmente em B.1.243, que se realizava por um momento dominante em New York, substituído eventualmente por mutantes de B.1.1.7 e de B.1.222 assim como de non-P681H. A segmentação aumentada do ponto observada neste estudo não pode sempre ser uma boa coisa.

Por outro lado, pode sinalizar a mudança de uma pandemia a um vírus respiratório endémico tal como os coronaviruses sazonais HCoV-HKU1 e HCoV-OC43, que ambos têm locais polybasic da segmentação do furin nesta posição. Mais estudo revelará se este é relacionado o derramamento viral aumentado ou prolongado, que poderia explicar o transmissibility mais alto desta variação.

O estudo mostra assim que o contexto epidemiológico permanece vital além do que a análise do efeito de mutações de ponto individuais na biologia viral. A variação BRITÂNICA é actualmente suscetível aos anticorpos já formados contra o vírus do wildtype, ao contrário do SA e do Brasil VOCs. Isto poderia mudar se o vírus pegara E484K ou mutações similares durante sua propagação na comunidade.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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