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La mutación P681 tiene poco impacto en la transmisibilidad en la variante BRITÁNICA SARS-CoV-2, estudio de los hallazgos

El desarrollo de vacunas está prendido en un intento por lograr inmunidad de la población contra el pandémico de la enfermedad 2019 del coronavirus (COVID-19), causado por el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática. Sin embargo, la aparición reciente de varias variantes que han alterado características de la transmisibilidad, de la contagiosidad y de la virulencia ha echado duda en la viabilidad de esta meta.

Una nueva prueba preliminar, liberada recientemente en el servidor del bioRxiv*, explora el impacto de una única mutación, la mutación de P681H, en la transmisibilidad del virus.

Dos linajes SARS-CoV-2 ahora están en la circulación, proviniendo la deformación de la original o del wildtype Wuhan-Hu1. El linaje B, especialmente el D614G-mutant se esfuerza, ha llegado a ser desde entonces dominante el mundo encima mientras que esta mutación estabiliza la proteína crítica del pico y aumenta así transmisibilidad viral.

El virus depende de su proteína del pico para dedicar el receptor de la célula huesped de objetivo, la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2), y logra el asiento de la célula. El pico ha experimentado vario punto y agrupado mutaciones.

Hacia finales de 2020, la supuesta variante BRITÁNICA de SARS-CoV-2 fue descubierta como ella llevó a la falla de descubrir el gen del pico del objetivo en pruebas diagnósticas pico-basadas de la reacción en cadena de polimerasa, aunque los temas fueron denunciados el positivo por las pruebas de la polimerización en cadena que descubrían otros objetivos virales de la proteína como el nucleocapsid.

La secuencia llevó a su que era llamado variante de la preocupación (VOC) B.1.1.7/501Y.V1, y extendió por rápidamente el sur de Inglaterra y entonces al descanso del Reino Unido y del mundo. Interesante, este VOC tiene 23 mutaciones de punto en su genoma, especialmente nueve en la proteína del pico.

Éstos incluyen una supresión 69-70 (la causa de la falla del objetivo del S-gen), el del Y144, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, y D118H. Siete de éstos se encuentran solamente en la deformación BRITÁNICA.

Las mutaciones de D614G y de jN501Y se encuentran en toda la circulación de tres VOCs actualmente, a saber, el BRITÁNICO, surafricano (B.1.351) y el Brasil (B.1.1.28.1 (P.1), variantes, respectivamente. Ambas estas mutaciones aumentan la afinidad obligatoria del pico al receptor ACE2.

Mientras que la variante BRITÁNICA tiene una transmisibilidad más alta, y quizás una asociación con la mayor severidad de la enfermedad, aparece ser neutralizada por los mismos anticuerpos que el pico del wildtype. Puede ser que, como el virus de gripe, “la variante B.1.1.7 detectara su alcance extenso de mutaciones en un único individuo immunocompromised que entonces inició una acción del estupendo-separador que dio lugar a la difusión subsiguiente del linaje.”

El sitio de la hendidura del furin

El pico del virus se compone de las subunidades S1 y S2, en el interfaz cuyo hay un sitio de la hendidura del furin. Esto no se encuentra en el otro Sarbecoviruses.

Este interfaz en SARS-CoV-2 muestra la serie 681-P-R-R-A-R|S-686, y la hendidura ocurre entre la arginina y los residuos de la serina, llamados el P1|' Residuos P1. En este caso, la mutación de P681H en la deformación BRITÁNICA ocurre en la posición de la hendidura P5.

Furin es una proteasa que requiere residuos emparejados polibásicos de una arginina adorno-que contienen, por lo menos R-xx-R (P4-x-x-P1) de la serina, pero prefiere que el P2 también sea básico. La presencia de un sitio de la hendidura del furin en SARS-CoV-2 lo hace más transmisible.

Este sitio no es un sitio típico de la hendidura para el furin, sin embargo. Con la variante BRITÁNICA, el H en P5 puede dar lugar a un residuo básico adicional, determinado en el pH inferior, por lo tanto alterando su susceptibilidad a la hendidura del furin y su contagiosidad.

No obstante, esta introducción todavía no le hace un sitio consensual de la hendidura del furin.

Objetivos del estudio

El estudio apuntó entender cómo la actividad proteolítica estuvo implicada en la infección pico-mediada con la variante BRITÁNICA, especialmente con la mutación de P681H en el pico

¿Cuáles eran los resultados?

Primero usando las herramientas de la bioinformática, los investigadores encontraron que la variante BRITÁNICA del pico fue predicha para tener hendidura ligeramente mayor del furin comparada al pico del wildtype, mientras que no se preveyó ninguna hendidura para los SARS-CoV y la hendidura inferior para el MERS-CoV (coronavirus respiratorio del síndrome de Oriente Medio). Los coronaviruses endémicos estacionales mostraron muescas mucho más altas de la hendidura.

Los análisis bioquímicos de la hendidura del péptido mostraron eso comparada a la tripsina, el furin mostró la hendidura efectiva del interfaz del wildtype S1/S2, y en pH 7,5 la hendidura aumentó ligeramente para la variante BRITÁNICA.

En pH 7 y 6,5, sin embargo, la hendidura caída real, y abajo de 6,5 era no más mensurable. Así, el P681H no aumenta importante hendidura proteolítica en el interfaz y puede incluso inhibirlo.

En los análisis célula-basados, los caminos tempranos del asiento de la célula, usando las células de Vero-TMPRSS2-expressing, y el último asiento, usando las células de Vero E6, fueron probados. En el anterior, sitio del cebo del virus el S2 el' es activado por la proteasa TMPRSS2 de la serina del ordenador principal, y estes último por la catepsina L.

análisis de la Célula-célula de las células de S-expresión VeroE6 y Vero-TMPRSS2. Las células transfected con SARS-CoV-2 el PESO, B.1.1.7 o el gen de P681H S y la formación de los sincitios fueron evaluados con IFA después de 28 horas. Los sincitios fueron observados en todas las células, cueste lo que cueste el tipo expresado de S. Una formación más extensa de los sincitios fue observada en las células Vero-TMPRSS2 y era constante entre las tres proteínas de S.
análisis de la Célula-célula de las células de S-expresión VeroE6 y Vero-TMPRSS2. Las células transfected con SARS-CoV-2 el PESO, B.1.1.7 o el gen de P681H S y la formación de los sincitios fueron evaluados con IFA después de 28 horas. Los sincitios fueron observados en todas las células, cueste lo que cueste el tipo expresado de S. Una formación más extensa de los sincitios fue observada en las células Vero-TMPRSS2 y era constante entre las tres proteínas de S.

La variedad de células anterior era más susceptible al asiento SARS-CoV-2, pero los diversos pseudoparticles de pico-expresión SARS-CoV-2 lograron niveles comparables de asiento. Sin embargo, la hendidura del pico fue aumentada marcado con las dos variantes del pico que contenían la mutación de P681H.

Las índices de hendido: el pico uncleaved observado con el Reino Unido y el virus del wildtype de P681H-mutant eran triples creciente y sobre quíntuplo, respectivamente, en relación con el virus del wildtype. Otros estudios mostrarán si esto es mediada por furin u otra proteasa.

los análisis de la fusión de la Célula-célula, mostrando actividad de la fusión de la membrana, mostraron las células Vero-TMPRSS2 para ser más activos en la formación de los sincitios que las células de Vero E6, pero ninguna diferencia entre los picos ellos mismos, como antes.

¿Cuáles son las implicaciones?

Las conclusión sugieren que la transducción de las variantes del pico por los pseudoparticles no sea afectada importante por la presencia de la mutación de P681H, aunque aparece aumentar eficiencia de la hendidura.

la actividad de la fusión de la Célula-célula también no se afecta. Así, la única diferencia está en el fragmento de la hendidura del pico cerca furin-como las proteasas, pero sin la afectación del asiento del virus en las células o la fusión de la membrana.

Consideramos que otros factores están en el juego para explicar creciente de la severidad de la transmisión y de la enfermedad atribuida al VOC de SARS-CoV-2 B.1.1.7.” Esto está de acuerdo con un estudio anterior usando el virus infeccioso sí mismo, no indicando ninguna diferencia en la réplica viral en células humanas primarias de la aerovía con la variante BRITÁNICA.

Otro estudio mostró que en células con un bajo de la expresión del receptor ACE2, el asiento del virus fue aumentado.

Esta mutación ha sido observada también en B.1.243, que era por una época dominante en Nueva York, reemplazado eventual por los mutantes de B.1.1.7 y de B.1.222 así como de non-P681H. La hendidura creciente del pico observada en este estudio puede siempre no ser una buena cosa.

Por otra parte, puede hacer señales el cambio de un pandémico a un virus respiratorio endémico tal como los coronaviruses estacionales HCoV-HKU1 y HCoV-OC43, que ambas tienen sitios polibásicos de la hendidura del furin en esta posición. Más estudio revelará si se relaciona esto el vertimiento viral creciente o prolongado, que podría explicar la transmisibilidad más alta de esta variante.

El estudio muestra así que el contexto epidemiológico sigue siendo vital además del análisis del efecto de las mutaciones de punto individuales sobre biología viral. La variante BRITÁNICA es actualmente susceptible a los anticuerpos ya formados contra el virus del wildtype, a diferencia del SA y del Brasil VOCs. Esto podría cambiar si el virus toma E484K o mutaciones similares durante su extensión en la comunidad.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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