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Le modèle de souris reproduit attentivement NAFLD humain

L'affection hépatique de stéatose hépatique sans alcool humaine (NAFLD) est un état petit-compris qui augmente de manière significative le risque d'inflammation, de fibrose et de cancer de foie et exige éventuel la greffe de foie.

« Il a été difficile étudier NAFLD principalement parce que nous n'avons eu aucun bon modèle animal, » a dit M. correspondant Karl-Dimiter Bissig d'auteur, qui était chez Baylor pendant le développement de ce projet et est maintenant à Duke University.

La maladie a génétique et les composantes nutritionnelles, il a été difficile de comprendre que dans des études humaines, et les modèles murins jusqu'ici n'avaient pas exactement réfléchi des caractéristiques particulières des foies humains avec la maladie.

La souris de partie, pièce l'être humain

Notre objectif était d'avoir un modèle de souris qui nous permettrait d'étudier le trouble et de vérifier des demandes de règlement potentielles. L'application des compétences yearslong de notre laboratoire développant la souris chimérique modélise, ceux qui combinent les cellules humaines et murines, nous a développé des souris avec des foies qui étaient être humain de partie et partie murins. »

M. Béatrice Bissig-Choisat, Co-premier auteur, professeur adjoint à Duke University

L'équipe a alimenté un régime à haute teneur en graisses aux souris chimériques pendant 12 semaines, puis elles ont regardé les foies sous le microscope et ont également étudié leurs fonctionnements et expression du gène métaboliques, les comparant à ceux des souris normales et des êtres humains à NAFLD.

« Nous avons été étonnés par les différences frappantes que nous avons observées sous le microscope, » Bissig a dit. « Dans le même foie, les cellules de foie humaines ont été remplies de la graisse, une caractéristique typique de la maladie humaine, alors que les cellules de foie de souris demeuraient normales. »

Ensuite, les chercheurs ont analysé les produits du métabolisme, en particulier le métabolisme des graisses, des cellules de foie humaines dans le modèle de souris et ont recensé des signatures de NAFLD clinique.

« Par exemple, quand les souris qui ont reçu les cellules de foie humaines ont alimenté à un régime à haute teneur en graisses, elles ont commencé à montrer les caractéristiques du métabolisme de cholestérol qui ont examiné plutôt quel patient montre que ce que d'autres modèles animaux précédents ont montré, » a dit le Co-premier M. Michele Alves-Bezerra, instructeur d'auteur de la physiologie moléculaire et de la biophysique chez Baylor. « Nous avons effectué la même observation concernant les gènes qui sont réglés après le régime à haute teneur en graisses. Toutes les analyses ont dirigé au métabolisme de cholestérol l'changement dans ce modèle d'une voie cette reproduit attentivement ce que nous voyons chez l'homme. »

Les chercheurs également vérifiés si les profils d'expression du gène des cellules de foie humaines dans le modèle chimérique ont supporté la microscopie et les découvertes métaboliques.

« Nous avons découvert que, comparé aux cellules de foie normales de souris dans notre modèle, les cellules de foie humaines riches en graisse ont eu des niveaux plus élevés des transcriptions de gène pour des enzymes impliquées dans la synthèse du cholestérol, » avons dit M. co-auteur Neil McKenna, professeur agrégé de moléculaire et biologie cellulaire et membre du Dan L centre de lutte contre le cancer complet de Duncan chez Baylor. « Nous avons voulu voir si c'était également le cas dans des foies humains de NAFLD. »

L'équipe a utilisé la plate-forme basée sur le WEB appelée les voies de signalisation projettent de produire un NAFLD consensome, qui étudie les études cliniques précédemment publiées de recenser les transcriptions dont l'expression est chronique différente entre les foies de NAFLD et les sains.

« Utilisant le NAFLD consensome nous avons découvert que, en effet, comparé aux foies normaux, foies de NAFLD ayez des niveaux chronique plus élevés des transcriptions d'enzymes de synthèse du cholestérol, » McKenna avons dit. « C'est confirmation complémentaire de l'exactitude clinique de notre modèle de NAFLD. »

Ensemble, le support de microscopie, métabolique et de transcription des gènes de preuve que le modèle chimérique reproduit attentivement NAFLD clinique. Avec ce modèle, les chercheurs ont une opportunité d'avancer la compréhension et la demande de règlement de cet état grave pour laquelle il n'y a aucun traitement efficace.

Pas tout à fait humain

Une autre cotisation importante de ce travail est qu'elle prouve clairement que les cellules humaines et murines peuvent être très différentes en leurs réponse aux facteurs tels que le régime, et nous devons prendre soin en interprétant des études de souris des conditions humaines, » Bissig a dit.

« Ici nous avons un modèle dans lequel les cellules de foie humaines répondent comme chez l'homme. Nous proposons que ce modèle puisse être employé pour comprendre mieux NAFLD et pour recenser des traitements efficaces. »

L'étude est apparue dans des états de JHEP.

Source:
Journal reference:

Bissig-Choisat, B., et al. (2021) A human liver chimeric mouse model for non-alcoholic fatty liver disease. JHEP Reports. doi.org/10.1016/j.jhepr.2021.100281.