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Il modello del mouse ripiega molto attentamente NAFLD umano

L'affezione epatica grassa analcolica umana (NAFLD) è uno stato piccolo-capito che aumenta significativamente il rischio di infiammazione, di fibrosi e di cancro di fegato ed infine richiede il trapianto del fegato.

“NAFLD è stato difficile da studiare pricipalmente perché non abbiamo avuti buon modello animale,„ ha detto il Dott. corrispondente Karl-Dimiter Bissig dell'autore, che era a Baylor durante lo sviluppo di questo progetto ed è ora alla Duke University.

La malattia ha sia genetico che le componenti nutrizionali, che sono state difficili da capire negli studi umani ed i modelli murini finora non avevano riflesso esattamente le caratteristiche tipiche dei fegati umani con la malattia.

Il mouse della parte, parte l'essere umano

Il nostro scopo era di avere un modello del mouse che avrebbe permesso che noi studiamo il disordine e verifichiamo i trattamenti potenziali. L'applicazione della competenza yearslong del nostro laboratorio che sviluppa il mouse chimerico modella, quelli che combinano sia le celle umane che murine, noi ha sviluppato i mouse con i fegati che erano essere umano della parte e parte murini.„

Dott. Beatrice Bissig-Choisat, co-primo autore, assistente universitario alla Duke University

Il gruppo ha alimentato una dieta ad alta percentuale di grassi ai mouse chimerici per 12 settimane, quindi hanno esaminato i fegati sotto il microscopio ed egualmente hanno studiato le loro funzioni e espressione genica metaboliche, paragonante li a quelle dei mouse normali e degli esseri umani a NAFLD.

“Siamo stati sorpresi tramite le differenze che vistose abbiamo osservato sotto il microscopio,„ Bissig ha detto. “Nello stesso fegato, le celle di fegato umane sono state riempite di grasso, una caratteristica tipica della malattia umana, mentre le celle di fegato del mouse sono rimanere normali.„

Dopo, i ricercatori hanno analizzato i prodotti di metabolismo, in particolare il metabolismo dei grassi, delle celle di fegato umane nel modello del mouse ed hanno identificato le impronte di NAFLD clinico.

“Per esempio, quando i mouse che le celle di fegato umane ricevute si sono alimentate una dieta ad alta percentuale di grassi, essi si sono avvi mostrare le funzionalità del metabolismo del colesterolo che hanno guardato più simile a ché paziente mostra che che cosa altri modelli animali precedenti hanno mostrato,„ ha detto il co-primo Dott. Michele Alveo-Bezerra, istruttore dell'autore della fisiologia e della biofisica molecolari a Baylor. “Abbiamo fatto la stessa osservazione per quanto riguarda i geni che sono regolamentati dopo la dieta ad alta percentuale di grassi. Tutte le analisi hanno indicato al metabolismo del colesterolo il cambiamento in questo modello in un modo quel molto attentamente ripiega che cosa vediamo in esseri umani.„

I ricercatori anche esaminatori se i profili di espressione genica delle celle di fegato umane nel modello chimerico hanno supportato la microscopia ed i risultati metabolici.

“Abbiamo scoperto che, confrontato alle celle di fegato normali del mouse nel nostro modello, delle le celle di fegato umane cariche di grassa hanno avute livelli elevati delle trascrizioni del gene per gli enzimi coinvolgere nella sintesi del colesterolo,„ abbiamo detto il Dott. Neil McKenna, professore associato di biologia molecolare e cellulare e membro del co-author del Dan la L centro completo del Cancro di Duncan a Baylor. “Abbiamo voluto vedere se questo fosse egualmente il caso in fegati umani di NAFLD.„

Il gruppo ha utilizzato la piattaforma del web chiamata il progetto di vie di segnalazione per creare un NAFLD consensome, che esamina gli studi clinici precedentemente pubblicati per identificare le trascrizioni di cui l'espressione è coerente differente fra i fegati di NAFLD e quei sani.

“Facendo uso del NAFLD consensome abbiamo scoperto quello, effettivamente, confrontato ai fegati normali, i fegati di NAFLD hanno livelli elevati coerente delle trascrizioni degli enzimi della sintesi del colesterolo,„ McKenna ha detto. “Questa è conferma supplementare dell'accuratezza clinica del nostro modello di NAFLD.„

Insieme, il supporto metabolico e del gene di microscopia, della trascrizione di prova che il modello chimerico ripiega molto attentamente NAFLD clinico. Con questo modello, i ricercatori hanno un'opportunità di avanzare la comprensione ed il trattamento di questo stato serio per cui non c'è efficace terapia.

Non abbastanza umano

Un altro contributo importante di questo lavoro è che indica chiaramente che le celle umane e murine possono essere abbastanza differenti nelle loro risposte ai fattori quale la dieta e dobbiamo stare attenti quando interpreta gli studi del mouse sulle circostanze umane,„ Bissig ha detto.

“Qui abbiamo un modello in cui le celle di fegato umane rispondono come negli esseri umani. Proponiamo che questo modello possa essere usato per capire meglio NAFLD e per identificare le efficaci terapie.„

Lo studio è comparso nei rapporti di JHEP.

Source:
Journal reference:

Bissig-Choisat, B., et al. (2021) A human liver chimeric mouse model for non-alcoholic fatty liver disease. JHEP Reports. doi.org/10.1016/j.jhepr.2021.100281.