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Les chercheurs développent le modèle pour le cliché intermédiaire de la fusion SARS-CoV-2 cette fusion de membrane d'aides

Un modèle du cliché intermédiaire de fusion prouve qu'il est hautement flexible et peut subir des évolutions important dans sa conformation pour rechercher des membranes d'hôte pour capter.

La protéine de pointe est la majeure partie du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère responsable de l'infection. Elle se compose de deux sous-unités S1 et S2. Sur l'entrée du virus dans le corps humain, la sous-unité S1 aide le virus à gripper aux récepteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) sur des cellules hôte.

Après avoir grippé, sous-unités S1 et S2 sont pensés pour dissocier, relâchant S2, qui aide la fusion de membrane du virus à l'hôte. Cependant, avant que ceci puisse se produire, S2 doit changer sa structure en forme intermédiaire (FI) de fusion pour permettre la fusion de membrane.

Le fi a trois peptides de fusion de N-terminal, qui sont insérés dans la membrane de cellule hôte. Alors les membranes refolded, fusion de aide, et le génome viral entre par l'intermédiaire du pore de fusion.

Cependant, pas beaucoup est connu au sujet du fi, en particulier, sa structure. Un défi est les vies courtes du fi. Le manque de données expérimentales le rend difficile de faire toutes les études de calcul du cliché intermédiaire. Une meilleure compréhension de la façon dont les travaux par processus de fusion dans SARS-CoV-2 peuvent aider à développer une meilleure thérapeutique pour combattre des variantes apparaissantes.

Modèle du modèle du cliché intermédiaire de fusion de protéine de la pointe SARS-CoV-2 (a) du cliché intermédiaire de fusion CoV-2 de la protéine de la pointe (s), schéma. Un protomer du trimère de S est montré. Schémas des conditions pre-- et du postfusion S2 des structures connues, autre que des régions inconnues (enfermées dans une boîte). Détails du BH et des domaines adjacents, à la droite. Après dissociation de S2 de S1, les boucles non structurées de la pré-fusion HR1 deviennent hélicoïdales (desserrage chargé de ressort), donnant le réseau général de HR1-CH qui pousse le FPs vers la membrane de cellule hôte. De fi les refolds par la suite dans la structure de postfusion, pilotés par des modifications de structure dans RFH et chaperonnés par le généraliste, avec RFH et HR2 fournissant les laisses qui bourrent les incisions de réseau général de HR1-CH. (b) Modèle du fi CoV-2 de la protéine de la pointe (s), structure exacte. Des structures de Source pour chaque domaine de la sous-unité S2 sont indiquées, ou le prefusion CoV-2 (APB : 6XR8), postfusion CoV-2 (APB : 6XRA) ou HR2 de CoV (APB : 2FXP). Domaine de transmembrane (TMD) et structures cytoplasmiques d
Modèle du modèle du cliché intermédiaire de fusion de protéine de la pointe SARS-CoV-2 (a) du cliché intermédiaire de fusion (FI) CoV-2 de la protéine de la pointe (s), schéma. Un protomer du trimère de S est montré. Schémas de pré-et des conditions du postfusion S2 des structures connues, autre que des régions inconnues (enfermées dans une boîte). Détails du BH et des domaines adjacents, à la droite. Après dissociation de S2 de S1, les boucles non structurées de la pré-fusion HR1 deviennent hélicoïdales (desserrage chargé de ressort), donnant le réseau général de HR1-CH qui pousse le FPs vers la membrane de cellule hôte. De fi les refolds par la suite dans la structure de postfusion, pilotés par des modifications de structure dans RFH et chaperonnés par le généraliste, avec RFH et HR2 fournissant les laisses qui bourrent les incisions de réseau général de HR1-CH. (b) Modèle du fi CoV-2 de la protéine de la pointe (s), structure exacte. Des structures de Source pour chaque domaine de la sous-unité S2 sont indiquées, ou le prefusion CoV-2 (APB : 6XR8), postfusion CoV-2 (APB : 6XRA) ou HR2 de CoV (APB : 2FXP). Domaine de transmembrane (TMD) et structures cytoplasmiques (CT) d'arrière prévues par le QUARK. (c) Comparaison entre la structure prévue de fi et les structures cristallines connues du prefusion (APB : 6XR8) et postfusion (APB : 6XRA) Sous-unité de CoV-2 S2. Un protomer mis en valeur en couleurs. Lignes tirées : domaines manquants des structures cristallines partiellement résolues. (d) Détails de passage chargé de ressort. (e) domaines de la β-épingle à cheveux (BH) dans le prefusion connu et les structures prévues de fi (régions enfermées dans une boîte de (c)). Le domaine de RFH est manqué du fi BH pour la clarté. Après le passage chargé de ressort, HR1, CR et point de gel (montrés faible dans le prefusion BH) évacuent leur emplacement de prefusion au BH. La cavité résultante (flèche) serait vraisemblablement instable. Nous supposons que le fi adopte plus de structure compacte du BH de postfusion (droite). (f) Le peptide d'or (GP) chaperonne refolding du cliché intermédiaire de fusion (FI) dans la structure de postfusion. Des explosions des régions enfermées dans une boîte en (c) sont montrées. Refolding du domaine refolding de la charnière (RFH) est guidé par le généraliste. RFH forme une β-boucle parallèle avec le généraliste (cercle rouge), la partie non structurée de RFH bourre l'incision de CH-GP, et les helices de RFH agissent l'un sur l'autre avec deux helices de généraliste. Le BH coloré et le ch appartiennent à un protomer ; RFH coloré appartient à un protomer différent.

Un modèle pour le cliché intermédiaire de fusion

Dans cet objectif, les chercheurs de l'Université de Columbia à New York ont construit un modèle pour le SARS-CoV-2 fi utilisant des données disponibles et ont de calcul exploré son comportement. La recherche est publiée sur le serveur de prétirage de bioRxiv* avant l'inspection professionnelle.

Basé sur la façon dont le hemagglutinin de grippe, une autre protéine virale de fusion, se comporte, l'équipe a pensé le passage aux débuts de fi avec changer tous les domaines de la répétition 1 de heptad (HR1) en alpha-helices, de sorte que les boucles non structurées dans HR1 deviennent hélicoïdales, comme des ressorts, devenant continus avec l'helice centrale.

Utilisant ceci et les structures d'autres composantes, l'équipe a fourni un modèle pour le fi. Ils ont vérifié leur modèle utilisant des simulations de dynamique moléculaire et l'ont trouvé pour être stables. Ils ont trouvé les régions en dessous du domaine de β-épingle à cheveux pour être hautement flexibles, permettant au fi d'incliner.

La condition de prefusion change vraisemblablement en la condition de fi par un mécanisme de déclenchement chargé de ressort, où les passages de boucle-à-helice deviennent droit, étendant le domaine HR1. Les simulations du peptide de fusion ont déterminé une helice de N-terminal avec 10 résidus qui entre en contact avec d'abord la membrane.

L'auteur pose en principe que le desserrage à ressort se produit d'abord. Alors tout refolding du domaine refolding de charnière se produit après un délai, qui permet au fi de changer la conformation pour déstabiliser un domaine refolding de charnière dans une boucle non structurée.

Cinétique du cliché intermédiaire de fusion

Quand les auteurs ont fait fonctionner des simulations pour capter la dynamique du fi, ils ont trouvé les modifications cruciales montrées par fi de configuration, balayant un volume environ de 25.000 nanomètre3. Ils ont recensé trois régions de charnière à la base du fi, qui permet au fi d'être hautement flexible de sorte qu'il puisse couvrir un de large volume de l'espace recherchant la membrane pour la fusion.

Les charnières ont pu avoir plusieurs rôles majeurs. Elles augmentent l'endroit accessible procurable aux peptides de fusion sur la borne de fi, captant la membrane de cellule hôte. La souplesse du fi peut également permettre on à FIs de capter la membrane à l'emplacement différent et de présenter les peptides de fusion directement aux membranes d'objectif.

Les chercheurs ont également constaté que les structures secondaires à la base du fi étaient également hautement dynamiques. Les trois helices refolding de domaine de charnière ont été étendues comme un tripod inversé, mettant en mémoire tampon les changements longitudinaux du réseau général de fi. Les helices d'écart-à l'extérieur ont également permis aux domaines refolding en amont de charnière plus de souplesse.

Études qui ont employé les peptides d'isolement de fusion pour montrer un régime obligatoire beaucoup rapide que vu dans le modèle de fi. Comparé quelles études précédentes prévoient, environ un temps de retard de 15 μs pour que le virus capte la membrane, les chercheurs n'ont vu aucune membrane capter jusqu'à environ 300 μs. Ceci propose que gripper des peptides de fusion soit beaucoup plus lent quand ils sont fixés au fi.

De plus, l'équipe a constaté que le peptide d'or, un éclat disconnected entre le site S1/S2 et le site S2, peuvent chaperonner refolding. Des anticorps monoclonaux qui visent une région dans l'helice refolding de charnière, qui engage le peptide d'or, ont été vus avant. Ceci propose que le peptide d'or ou la charnière refolding puisse être les objectifs potentiels pour la thérapeutique se développante contre COVID-19. Le dévoilement des mécanismes régissant le cliché intermédiaire de fusion de CoV-2 S2 jouera un rôle indispensable dans la recherche des antiviraux robustes et de carter-coronavirus.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Lakshmi Supriya

Written by

Lakshmi Supriya

Lakshmi Supriya got her BSc in Industrial Chemistry from IIT Kharagpur (India) and a Ph.D. in Polymer Science and Engineering from Virginia Tech (USA).

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