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I ricercatori sviluppano il modello per il composto intermedio di fusione SARS-CoV-2 che aiuta la fusione della membrana

Un modello del composto intermedio di fusione indica che è altamente flessibile e può subire i cambiamenti significativi nella sua conformazione per cercare le membrane ospite per catturare.

La proteina della punta è la parte principale del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo responsabile dell'infezione. Consiste di due sottounità S1 e S2. Sopra l'entrata del virus nel corpo umano, l'sottounità S1 aiuta il virus a legare ai ricevitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) sulle cellule ospiti.

Dopo avere legato, gli sottounità S1 e S2 sono pensati per dissociare, rilasciando S2, che aiuta la fusione della membrana del virus al host. Tuttavia, prima che questo possa accadere, S2 deve cambiare la sua struttura al modulo intermedio (FI) di fusione per permettere la fusione della membrana.

Il FI ha tre peptidi di fusione del N-terminale, che sono inseriti nella membrana cellulare ospite. Poi le membrane refolded, fusione d'aiuto ed il genoma del virus entra via il poro di fusione.

Tuttavia, non molto è conosciuto circa il FI, in particolare, la sua struttura. Una sfida è le brevi vite del FI. La mancanza di dati sperimentali lo rende difficile fare tutti gli studi di calcolo sul composto intermedio. Una migliore comprensione di come gli impianti trattati di fusione in SARS-CoV-2 possono contribuire a sviluppare la migliore terapeutica per combattere le varianti emergenti.

Modello del modello intermedio di fusione della proteina della punta SARS-CoV-2 (a) del composto intermedio di fusione CoV-2 della proteina della punta (s), disegno schematico. Un protomer del trimero di S è indicato. Disegni schematici degli stati di postfusion e pre- S2 dalle strutture conosciute, all
Modello del modello intermedio di fusione della proteina della punta SARS-CoV-2 (a) del composto intermedio di fusione (FI) CoV-2 della proteina della punta (s), disegno schematico. Un protomer del trimero di S è indicato. Disegni schematici pre-e degli stati di postfusion S2 dalle strutture conosciute, all'infuori delle regioni sconosciute (inscatolate). Dettagli del BH e dei domini adiacenti, alla destra. A seguito di dissociazione di S2 dallo S1, i cicli non strutturati di pre-fusione HR1 diventano elicoidali (versione caricata della sorgente), dando la spina dorsale di HR1-CH che spinge il FPs verso la membrana cellulare ospite. Di FI i refolds successivamente nella struttura di postfusion, determinati tramite i mutamenti strutturali in RFH e chaperoned dal GP, con RFH e HR2 che forniscono i guinzagli che imballano le scanalature della spina dorsale di HR1-CH. (b) modello del FI CoV-2 della proteina della punta (s), struttura esatta. Le strutture di sorgente per ogni dominio dell'sottounità S2 sono indicate, o CoV-2 prefusion (PDB: 6XR8), CoV-2 postfusion (PDB: 6XRA) o HR2 di CoV (PDB: 2FXP). Dominio del Transmembrane (TMD) e strutture citoplasmiche (CT) della coda prevedute dal QUARK. (c) confronto fra la struttura preveduta di FI ed i sistemi cristallini conosciuti del prefusion (PDB: 6XR8) e postfusion (PDB: 6XRA) Sottounità di CoV-2 S2. Un protomer evidenziato a colori. Linee tratteggiate: domini mancanti dai sistemi cristallini parzialmente risolti. (d) dettagli della transizione caricata della sorgente. (e) domini della β-forcella (BH) nel prefusion conosciuto e strutture prevedute di FI (regioni inscatolate di (c)). Il dominio di RFH è omesso dal FI BH per chiarezza. A seguito della transizione caricata della sorgente, HR1, il CR ed il FP (indicati debole nel prefusion BH) sgomberano le loro posizioni di prefusion nel BH. L'intercapedine risultante (freccia) presumibilmente sarebbe instabile. Presupponiamo che il FI adotta il postfusion più compatto BH struttura (destra). (f) refolding dorato (GP) dei chaperon del peptide del composto intermedio di fusione (FI) nel postfusion struttura. Esplosioni delle regioni inscatolate dentro (c) è indicato. Refolding del dominio refolding della cerniera (RFH) è guidato dal GP. RFH forma un β-filo parallelo con il GP (cerchio rosso), la parte non strutturata di RFH imballa la scanalatura di CH-GP e le eliche di RFH interagiscono con due eliche del GP. Il BH colorato ed il CH appartengono ad un protomer; RFH colorato appartiene ad un protomer differente.

Un modello per il composto intermedio di fusione

A questo scopo, i ricercatori dalla Columbia University in New York hanno costruito un modello per il SARS-CoV-2 FI facendo uso dei dati disponibili ed informaticamente hanno esplorato il suo comportamento. La ricerca è pubblicata sul " server " della pubblicazione preliminare del bioRxiv* prima di revisione tra pari.

Sulla base di come il hemagglutinin di influenza, un'altra proteina virale di fusione, si comporta, il gruppo ha pensato la transizione agli inizio di FI con il cambiamento di tutti i domini di ripetizione 1 del heptad (HR1) in alfa-eliche, di modo che i cicli non strutturati in HR1 diventano elicoidali, come le sorgenti, diventanti continue con l'elica centrale.

Facendo uso questo e delle strutture di altre componenti, il gruppo ha fornito un modello per il FI. Hanno verificato il loro modello facendo uso delle simulazioni di dinamica molecolare e lo hanno trovato per essere stabili. Hanno trovato le regioni sotto il dominio della β-forcella per essere altamente flessibili, permettendo che il FI inclini.

Lo stato di prefusion probabilmente cambia allo stato di FI da un meccanismo di versione caricato della sorgente, in cui le transizioni dell'ciclo--elica diventano diritto, estendente il dominio HR1. Le simulazioni del peptide di fusione hanno determinato un'elica del N-terminale con 10 residui che in primo luogo contatta la membrana.

L'autore presuppone che la versione a molle accade in primo luogo. Poi tutto il refolding del dominio refolding della cerniera si presenta dopo una mora, che permette che il FI cambi la conformazione per destabilizzare un dominio refolding della cerniera in un ciclo non strutturato.

Cinetica del composto intermedio di fusione

Quando gli autori hanno eseguito le simulazioni per catturare la dinamica del FI, hanno trovato i cambiamenti di configurazione significativi indicati FI, spazzare un volume di circa 25.000 nanometro3. Hanno identificato tre regioni della cerniera alla base del FI, che permette che il FI sia altamente flessibile in moda da poterlo riguardare un grande volume di spazio che cerca la membrana per fusione.

Le cerniere hanno potuto avere parecchi ruoli importanti. Aumentano l'area accessibile disponibile ai peptidi di fusione sul terminale di FI, catturante la membrana cellulare ospite. La flessibilità del FI può anche permettere che molti FIs catturi la membrana alle posizioni differenti e presenti i peptidi di fusione direttamente alle membrane dell'obiettivo.

I ricercatori egualmente hanno trovato che le strutture secondarie alla base del FI erano egualmente altamente dinamiche. Le tre eliche refolding del dominio della cerniera sono state sparse fuori come un treppiede invertito, bufferizzante i cambiamenti longitudinali nella spina dorsale di FI. Le eliche di diffusione-fuori egualmente hanno conceduto a monte refolding i domini della cerniera la più flessibilità.

Studi che hanno usato i peptidi isolati di fusione per mostrare una tariffa obbligatoria molto rapida di quanto veduta nel modello di FI. Confrontato ai che studi precedenti predicono, circa un tempo di mora di 15 μs affinchè il virus catturino la membrana, i ricercatori non hanno veduto alcuna membrana catturare fino a circa 300 μs. Ciò suggerisce che legare dei peptidi di fusione è molto più lento quando sono fissati al FI.

Inoltre, il gruppo ha trovato che il peptide dorato, un frammento disconnected fra il sito S1/S2 ed il sito S2, possono chaperon che refolding. Gli anticorpi monoclonali che mirano ad una regione nell'elica refolding della cerniera, che impegna il peptide dorato, sono stati veduti prima. Ciò suggerisce che il peptide dorato o la cerniera refolding possa essere obiettivi potenziali per terapeutica di sviluppo contro COVID-19. La rivelazione dei meccanismi che governano il composto intermedio di fusione di CoV-2 S2 svolgerà un ruolo vitale nella ricerca delle droghe antivirali robuste e pan--coronavirus.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Lakshmi Supriya

Written by

Lakshmi Supriya

Lakshmi Supriya got her BSc in Industrial Chemistry from IIT Kharagpur (India) and a Ph.D. in Polymer Science and Engineering from Virginia Tech (USA).

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