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Os pesquisadores desenvolvem o modelo para o intermediário da fusão SARS-CoV-2 que ajuda a fusão da membrana

Um modelo do intermediário da fusão mostra que é altamente flexível e pode se submeter a mudanças significativas em sua conformação para procurar as membranas do anfitrião para capturar.

A proteína do ponto é a parte principal do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) responsável para a infecção. Consiste em duas subunidades S1 e S2. Em cima da entrada do vírus no corpo humano, a subunidade S1 ajuda o vírus a ligar aos receptors deconversão da enzima 2 (ACE2) em pilhas de anfitrião.

Após a ligação, as subunidades S1 e S2 são pensados para separar-se, liberando S2, que ajuda a fusão da membrana do vírus ao anfitrião. Contudo, antes que este possa acontecer, S2 precisa de mudar sua estrutura ao formulário intermediário (FI) da fusão para permitir a fusão da membrana.

O FI tem três peptides da fusão do N-terminal, que são introduzidos na membrana de pilha do anfitrião. Então as membranas refolded, fusão de ajuda, e o genoma do vírus entra através do poro da fusão.

Contudo, não muito é sabido sobre o FI, em particular, sua estrutura. Um desafio é as vidas curtos do FI. A falta de dados experimentais faz difícil fazer todos os estudos computacionais do intermediário. Uma compreensão melhor de como os trabalhos de processo da fusão em SARS-CoV-2 podem ajudar a desenvolver a melhor terapêutica para combater variações emergentes.

Modelo do modelo do intermediário da fusão da proteína do ponto SARS-CoV-2 (a) do intermediário da fusão CoV-2 da proteína do ponto (s), diagrama esquemático. Um protomer do trimer de S é mostrado. Diagramas esquemáticos dos estados pre- e do postfusion S2 das estruturas conhecidas, a não ser as regiões desconhecidas (encaixotadas). Detalhes de BH e de domínios adjacentes, no direito. Depois da dissociação de S2 do S1, os laços não organizados da pre-fusão HR1 tornam-se helicoidais (liberação carregada da mola), dando a espinha dorsal de HR1-CH que empurra o FPs para a membrana de pilha do anfitrião. Do FI os refolds subseqüentemente na estrutura do postfusion, conduzidos por mudanças estruturais em RFH e chaperoned pelo GP, com o RFH e o HR2 que fornecem as trelas que embalam os sulcos da espinha dorsal de HR1-CH. (b) Modelo do FI CoV-2 da proteína do ponto (s), estrutura exacta. As estruturas de Source para cada domínio da subunidade S2 são indicadas, ou o prefusion CoV-2 (PDB: 6XR8), postfusion CoV-2 (PDB: 6XRA) ou HR2 de CoV (PDB: 2FXP). Domínio da transmembrana (TMD) e estruturas citoplasmáticas da cauda previstas pelo QUARK. (c) Comparação entre FIstructure previsto e estruturas de cristal conhecidas do prefusion (PDB: 6XR8) e postfusion (PDB: 6XRA) Subunidade de CoV-2 S2. Um protomer destacado na cor. Linhas tracejadas: domínios faltantes das estruturas de cristal parcialmente resolvidas. (d) Detalhes de transição carregada da mola. (e) domínios do β-gancho de cabelo (BH) no prefusion conhecido e nas estruturas previstas do FI (regiões encaixotadas de (c)). O domínio de RFH é omitido do FI BH para maior clareza. Depois da transição carregada da mola, HR1, o CR e o FP (mostrados fraco no prefusion BH) vagam seus lugar do prefusion no BH. A cavidade resultante (seta) seria presumivelmente instável. Nós supor que o FI adota o postfusion mais compacto BH estrutura (direito). (f) Refolding dourado dos acompanhante do peptide do intermediário da fusão na estrutura do postfusion. As explosões de regiões encaixotadas em (c) são mostradas. Refolding do domínio refolding da dobradiça (RFH) é guiado pelo GP. RFH forma uma β-costa paralela com GP (círculo vermelho), a parcela não organizada de RFH embala o sulco de CH-GP, e as hélices de RFH interagem com as duas hélices do GP. O BH colorido e o CH pertencem a um protomer; RFH colorido pertence a um protomer diferente.
Modelo do modelo do intermediário da fusão da proteína do ponto SARS-CoV-2 (a) do intermediário da fusão (FI) CoV-2 da proteína do ponto (s), diagrama esquemático. Um protomer do trimer de S é mostrado. Diagramas esquemáticos do pre-e de estados do postfusion S2 das estruturas conhecidas, a não ser as regiões desconhecidas (encaixotadas). Detalhes de BH e de domínios adjacentes, no direito. Depois da dissociação de S2 do S1, os laços não organizados da pre-fusão HR1 tornam-se helicoidais (liberação carregada da mola), dando a espinha dorsal de HR1-CH que empurra o FPs para a membrana de pilha do anfitrião. Do FI os refolds subseqüentemente na estrutura do postfusion, conduzidos por mudanças estruturais em RFH e chaperoned pelo GP, com o RFH e o HR2 que fornecem as trelas que embalam os sulcos da espinha dorsal de HR1-CH. (b) Modelo do FI CoV-2 da proteína do ponto (s), estrutura exacta. As estruturas de Source para cada domínio da subunidade S2 são indicadas, ou o prefusion CoV-2 (PDB: 6XR8), postfusion CoV-2 (PDB: 6XRA) ou HR2 de CoV (PDB: 2FXP). Domínio da transmembrana (TMD) e estruturas citoplasmáticas (CT) da cauda previstas pelo QUARK. (c) Comparação entre a estrutura prevista do FI e estruturas de cristal conhecidas do prefusion (PDB: 6XR8) e postfusion (PDB: 6XRA) Subunidade de CoV-2 S2. Um protomer destacado na cor. Linhas tracejadas: domínios faltantes das estruturas de cristal parcialmente resolvidas. (d) Detalhes de transição carregada da mola. (e) domínios do β-gancho de cabelo (BH) no prefusion conhecido e nas estruturas previstas do FI (regiões encaixotadas de (c)). O domínio de RFH é omitido do FI BH para maior clareza. Depois da transição carregada da mola, HR1, o CR e o FP (mostrados fraco no prefusion BH) vagam seus lugar do prefusion no BH. A cavidade resultante (seta) seria presumivelmente instável. Nós supor que o FI adota o postfusion mais compacto BH estrutura (direito). (f) Refolding dourado (GP) dos acompanhante do peptide do intermediário da fusão (FI) na estrutura do postfusion. As explosões de regiões encaixotadas em (c) são mostradas. Refolding do domínio refolding da dobradiça (RFH) é guiado pelo GP. RFH forma uma β-costa paralela com GP (círculo vermelho), a parcela não organizada de RFH embala o sulco de CH-GP, e as hélices de RFH interagem com as duas hélices do GP. O BH colorido e o CH pertencem a um protomer; RFH colorido pertence a um protomer diferente.

Um modelo para o intermediário da fusão

Com este alvo, os pesquisadores da Universidade de Columbia em New York construíram um modelo para o SARS-CoV-2 FI usando dados disponíveis e exploraram computacionalmente seu comportamento. A pesquisa é publicada sobre o server da pré-impressão do bioRxiv* antes da revisão paritária.

Baseado em como o hemagglutinin da gripe, uma outra proteína viral da fusão, se comporta, a equipe pensou a transição aos começos do FI com mudança de todos os domínios da repetição 1 do heptad (HR1) em alfa-hélices, de modo que os laços não organizados em HR1 se tornassem helicoidais, como as molas, se tornando contínuas com a hélice central.

Usando isto e as estruturas de outros componentes, a equipe veio acima com um modelo para o FI. Testaram seu modelo usando simulações da dinâmica molecular e encontraram-no para ser estáveis. Encontraram as regiões abaixo do domínio do β-gancho de cabelo para ser altamente flexíveis, permitindo que o FI incline.

O estado do prefusion muda provavelmente ao estado do FI por um mecanismo de liberação carregado da mola, onde as transições da laço-à-hélice se tornem em linha recta, estendendo o domínio HR1. As simulações do peptide da fusão determinaram uma hélice do N-terminal com 10 resíduos que contactasse primeiramente a membrana.

O autor postula que a liberação a mola ocorre primeiramente. Então todo o refolding do domínio refolding da dobradiça ocorre após um atraso, que permita que o FI mude a conformação para desestabilizar um domínio refolding da dobradiça em um laço não organizado.

Cinética do intermediário da fusão

Quando os autores executaram simulações para capturar a dinâmica do FI, encontraram as mudanças de configuração significativas mostradas FI, varrendo um volume de aproximadamente 25.000 nanômetro3. Identificaram três regiões da dobradiça na base do FI, que permite que o FI seja altamente flexível de modo que possa cobrir um de grande volume do espaço que procura a membrana para a fusão.

As dobradiças podiam ter diversos papéis importantes. Aumentam a área acessível disponível aos peptides da fusão no terminal do FI, capturando a membrana de pilha do anfitrião. A flexibilidade do FI pode igualmente permitir que a muitos FIs capture a membrana em lugar diferentes e apresente os peptides da fusão directamente às membranas do alvo.

Os pesquisadores igualmente encontraram que as estruturas secundárias na base do FI eram igualmente altamente dinâmicas. As três hélices refolding do domínio da dobradiça foram espalhadas para fora como um tripé invertido, protegendo as mudanças longitudinais na espinha dorsal do FI. As hélices da propagação-para fora igualmente reservaram rio acima refolding domínios da dobradiça mais flexibilidade.

Estudos que usaram peptides isolados da fusão para mostrar uma taxa obrigatória muito rápida do que considerada no modelo do FI. Comparado ao que estudos precedentes prevêem, aproximadamente uma estadia de atraso de 15 μs para que o vírus capture a membrana, os pesquisadores não viram nenhuma membrana capturar até aproximadamente 300 μs. Isto sugere que a ligação dos peptides da fusão seja muito mais lenta quando são anexados ao FI.

Além, a equipe encontrou que o peptide dourado, um fragmento desligado entre o local S1/S2 e o local S2, podem acompanhante que refolding. Os anticorpos monoclonais que visam uma região na hélice refolding da dobradiça, que contrata o peptide dourado, têm sido vistos antes. Isto sugere que o peptide dourado ou a dobradiça refolding possam ser alvos potenciais para a terapêutica se tornando contra COVID-19. Revelar os mecanismos que governam o intermediário da fusão de CoV-2 S2 jogará um papel vital na busca para drogas robustas e da bandeja-coronavirus do antiviral.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Lakshmi Supriya

Written by

Lakshmi Supriya

Lakshmi Supriya got her BSc in Industrial Chemistry from IIT Kharagpur (India) and a Ph.D. in Polymer Science and Engineering from Virginia Tech (USA).

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