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Los investigadores desarrollan el modelo para el intermedio de la fusión SARS-CoV-2 que ayuda a la fusión de la membrana

Un modelo del intermedio de la fusión muestra que es altamente flexible y puede experimentar cambios importantes en su conformación para buscar las membranas del ordenador principal para capturar.

La proteína del pico es la parte principal del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática responsable de la infección. Consiste en dos subunidades S1 y S2. Sobre el asiento del virus en el cuerpo humano, la subunidad S1 ayuda al virus a atar a los receptores de la enzima angiotensina-que convierten 2 (ACE2) en las células huesped.

Después de atar, de las subunidades S1 y S2 se piensan para disociar, liberando S2, que ayuda a la fusión de la membrana del virus al ordenador principal. Sin embargo, antes de que éste pueda suceso, S2 necesita cambiar su estructura a la forma intermedia (FI) de la fusión para permitir la fusión de la membrana.

El FI tiene tres péptidos de la fusión de la N-terminal, que se insertan en la membrana de la célula huesped. Entonces las membranas refolded, fusión de ayuda, y el genoma del virus entra vía poro de la fusión.

Sin embargo, no mucho se sabe sobre el FI, particularmente, su estructura. Un reto es los cursos de la vida cortos del FI. La falta de datos experimentales hace difícil hacer cualquier estudio de cómputo del intermedio. Una mejor comprensión de cómo los trabajos de proceso de la fusión en SARS-CoV-2 pueden ayudar a desarrollar una mejor terapéutica para combate variantes emergentes.

Modelo del modelo del intermedio de la fusión de la proteína del pico SARS-CoV-2 (a) del intermedio de la fusión CoV-2 de la proteína del pico (s), diagrama esquemático. Un protomer del trímero de S se muestra. Diagramas esquemáticos de los estados pre- y del postfusion S2 de las estructuras sabidas, con excepción de las regiones desconocidas (encajonadas). Detalles de BH y de dominios adyacentes, en la derecha. Después de la disociación de S2 del S1, los rizos no estructurados de la pre-fusión HR1 llegan a ser espirales (baja cargada del muelle), dando la espina dorsal de HR1-CH que empuja el FPs hacia la membrana de la célula huesped. Del FI los refolds posteriormente en la estructura del postfusion, impulsados por los cambios estructurales en RFH y chaperoned por el GP, con RFH y HR2 ofreciendo los correos que cargan las ranuras de la espina dorsal de HR1-CH. (b) Modelo del FI CoV-2 de la proteína del pico (s), estructura exacta. Las estructuras de la fuente para cada dominio de la subunidad S2 se indican, o el prefusion CoV-2 (PDB: 6XR8), postfusion CoV-2 (PDB: 6XRA) o HR2 de CoV (PDB: 2FXP). Dominio de la transmembrana (TMD) y estructuras citoplásmicas de la cola previstas por el QUARK. (c) Comparación entre FIstructure previsto y las estructuras cristalinas sabidas del prefusion (PDB: 6XR8) y postfusion (PDB: 6XRA) Subunidad de CoV-2 S2. Un protomer destacado en color. Líneas discontinuas: dominios faltantes de las estructuras cristalinas parcialmente resueltas. (d) Detalles de la transición cargada del muelle. (e) dominios de la β-horquilla (BH) en el prefusion sabido y las estructuras previstas del FI (regiones encajonadas de (c)). El dominio de RFH se omite del FI BH para mayor clareza. Después de la transición cargada del muelle, HR1, el CR y el punto de congelación (mostrados débil en el prefusion BH) desocupan sus situaciones del prefusion en BH. La cavidad resultante (flecha) sería probablemente inestable. Asumimos que el FI adopta el postfusion más compacto BH estructura (derecho). (f) El refolding de oro de las señoras de compañía del péptido del intermedio de la fusión en la estructura del postfusion. Las ampliaciones de regiones encajonadas en (c) se muestran. Refolding del dominio refolding de la charnela (RFH) es conducido por el GP. RFH forma un β-cabo paralelo con GP (círculo rojo), la porción no estructurada de RFH carga la ranura de CH-GP, y las hélices de RFH obran recíprocamente con dos hélices del GP. BH coloreado y el CH pertenecen a un protomer; RFH coloreado pertenece a un diverso protomer.
Modelo del modelo del intermedio de la fusión de la proteína del pico SARS-CoV-2 (a) del intermedio de la fusión (FI) CoV-2 de la proteína del pico (s), diagrama esquemático. Un protomer del trímero de S se muestra. Diagramas esquemáticos del pre-y de los estados del postfusion S2 de las estructuras sabidas, con excepción de las regiones desconocidas (encajonadas). Detalles de BH y de dominios adyacentes, en la derecha. Después de la disociación de S2 del S1, los rizos no estructurados de la pre-fusión HR1 llegan a ser espirales (baja cargada del muelle), dando la espina dorsal de HR1-CH que empuja el FPs hacia la membrana de la célula huesped. Del FI los refolds posteriormente en la estructura del postfusion, impulsados por los cambios estructurales en RFH y chaperoned por el GP, con RFH y HR2 ofreciendo los correos que cargan las ranuras de la espina dorsal de HR1-CH. (b) Modelo del FI CoV-2 de la proteína del pico (s), estructura exacta. Las estructuras de la fuente para cada dominio de la subunidad S2 se indican, o el prefusion CoV-2 (PDB: 6XR8), postfusion CoV-2 (PDB: 6XRA) o HR2 de CoV (PDB: 2FXP). Dominio de la transmembrana (TMD) y estructuras citoplásmicas (CT) de la cola previstas por el QUARK. (c) Comparación entre la estructura prevista del FI y las estructuras cristalinas sabidas del prefusion (PDB: 6XR8) y postfusion (PDB: 6XRA) Subunidad de CoV-2 S2. Un protomer destacado en color. Líneas discontinuas: dominios faltantes de las estructuras cristalinas parcialmente resueltas. (d) Detalles de la transición cargada del muelle. (e) dominios de la β-horquilla (BH) en el prefusion sabido y las estructuras previstas del FI (regiones encajonadas de (c)). El dominio de RFH se omite del FI BH para mayor clareza. Después de la transición cargada del muelle, HR1, el CR y el punto de congelación (mostrados débil en el prefusion BH) desocupan sus situaciones del prefusion en BH. La cavidad resultante (flecha) sería probablemente inestable. Asumimos que el FI adopta el postfusion más compacto BH estructura (derecho). (f) El refolding de oro (GP) de las señoras de compañía del péptido del intermedio de la fusión (FI) en la estructura del postfusion. Las ampliaciones de regiones encajonadas en (c) se muestran. Refolding del dominio refolding de la charnela (RFH) es conducido por el GP. RFH forma un β-cabo paralelo con GP (círculo rojo), la porción no estructurada de RFH carga la ranura de CH-GP, y las hélices de RFH obran recíprocamente con dos hélices del GP. BH coloreado y el CH pertenecen a un protomer; RFH coloreado pertenece a un diverso protomer.

Un modelo para el intermedio de la fusión

Con este objetivo, los investigadores de la Universidad de Columbia en Nueva York construyeron un modelo para el SARS-CoV-2 FI usando datos disponibles y exploraron de cómputo su comportamiento. La investigación se publica sobre el servidor de la prueba preliminar del bioRxiv* antes de revisión paritaria.

De acuerdo con cómo el hemagglutinin de la gripe, otra proteína viral de la fusión, se comporta, las personas pensaron la transición al comienzo del FI con el cambio de todos los dominios de la repetición 1 de la setena (HR1) en alfa-hélices, de modo que los rizos no estructurados en HR1 lleguen a ser espirales, como los muelles, llegando a ser contínuos con la hélice central.

Usando el y las estructuras de otros componentes, las personas subieron con un modelo para el FI. Probaron su modelo usando simulaciones de la dinámica molecular y lo encontraron para ser estables. Encontraron las regiones abajo del dominio de la β-horquilla para ser altamente flexibles, permitiendo que el FI incline.

El estado del prefusion cambia probablemente al estado del FI por un mecanismo de baja cargado del muelle, donde se convierten las transiciones de la rizo-a-hélice derecho, ampliando el dominio HR1. Las simulaciones del péptido de la fusión determinaron una hélice de la N-terminal con 10 residuos que primero contacto la membrana.

El autor postula que ocurre la baja con resortes primero. Entonces el cualquier refolding del dominio refolding de la charnela ocurre después de un retraso, que permite que el FI cambie la conformación para desestabilizar un dominio refolding de la charnela en un rizo no estructurado.

La cinética del intermedio de la fusión

Cuando los autores ejecutaron simulaciones para capturar la dinámica del FI, encontraron los cambios de configuración importantes mostrados FI, barriendo un volumen de cerca de 25.000 nanómetro3. Determinaron tres regiones de la charnela en la base del FI, que permite que el FI sea altamente flexible de modo que pueda revestir un de gran capacidad del espacio que busca la membrana para la fusión.

Las charnelas podían tener varios papeles importantes. Aumentan el área accesible disponible a los péptidos de la fusión en la terminal del FI, capturando la membrana de la célula huesped. La adaptabilidad del FI puede también permitir que a muchos FIs capture la membrana en las ubicaciones diferentes y presente los péptidos de la fusión directamente a las membranas del objetivo.

Los investigadores también encontraron que las estructuras secundarias en la base del FI eran también altamente dinámicas. Las tres hélices refolding del dominio de la charnela fueron extendidas fuera como un trípode invertido, protegiendo los cambios longitudinales en la espina dorsal del FI. Las hélices de la extensión-fuera también permitieron aguas arriba el refolding de dominios de la charnela más adaptabilidad.

Estudios que han utilizado los péptidos aislados de la fusión para mostrar un régimen obligatorio mucho rápido que considerado en el modelo del FI. Comparado a qué estudios anteriores predicen, alrededor de un rato de retraso de 15 μs para que el virus capture la membrana, los investigadores no vieron ninguna membrana capturar hasta cerca de 300 μs. Esto sugiere que el atar de los péptidos de la fusión sea mucho más lento cuando los sujetan al FI.

Además, las personas encontraron que pueden el péptido de oro, un fragmento disconnected entre el sitio S1/S2 y el sitio S2, señora de compañía refolding. Los anticuerpos monoclonales que apuntan una región en la hélice refolding de la charnela, que dedica el péptido de oro, se han visto antes. Esto sugiere que el péptido de oro o la charnela refolding pueda ser objetivos potenciales para la terapéutica que se convierte contra COVID-19. La revelación de los mecanismos que regulan el intermedio de la fusión de CoV-2 S2 desempeñará un papel vital en la búsqueda para las drogas antivirus robustas y de la cubeta-coronavirus.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Lakshmi Supriya

Written by

Lakshmi Supriya

Lakshmi Supriya got her BSc in Industrial Chemistry from IIT Kharagpur (India) and a Ph.D. in Polymer Science and Engineering from Virginia Tech (USA).

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