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Reconnaissance à cellule T de choc des mutations SARS-CoV-2 de virus

Le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère a subi beaucoup de mutations dans toute la pandémie de la maladie 2019 de coronavirus (COVID-19), on dont ont été liés à l'évasion immunisée des anticorps obtenus par l'infection ou la vaccination naturelle.

Un rapport de recherche neuf posté au serveur de prétirage de bioRxiv* traite le choc de ces mutations sur l'immunité cellulaire adaptative.

Réactions à cellule T dans l'immunité

Beaucoup de chercheurs ont décrit le rôle de la remarque ou des mutations groupées dans la protéine virale de pointe sur des réactions immunitaires humorales dans l'hôte. Par exemple, le remplacement d'E484K trouvé dans la variante récente de la préoccupation (VOC) nommée la variante sud-africaine réduit l'efficacité de neutralisation des anticorps monoclonaux thérapeutiques et des sérums convalescents polyclonaux.

Les cellules de T sont également une partie essentielle de la réaction immunitaire au virus, cependant, particulièrement dans les virus respiratoires comme la grippe, s'entretenant une large gamme d'immunité à différents sous-types du vaccin. Dans l'infection SARS-CoV-2, les réactions à cellule T se produisent en travers du génome du virus.

De telles réponses cellulaires sont peut-être clavette aux effets favorables pendant l'infection aiguë ainsi que dans les personnes avec l'immunité humorale affaiblie. Les réactions immunitaires assistées par des cellules de T de l'effecteur CD8+ peuvent ne pas être suffisantes pour éviter le rejet viral mais évitent la maladie sévère et réduisent le risque de boîte de vitesses, particulièrement avec des mutants d'anticorps-évasion.

Évasion de la reconnaissance à cellule T

Des études plus tôt ont prouvé que des cellules de T de CD8+ sont facilement éludées dans l'infection à VIH due à la mutation rapide du virus dans l'hôte. Ainsi, dans quelques semaines de la phase aiguë d'infection, les cellules de T n'identifient plus le virus, facilitant l'infection à VIH continuelle.

Cependant, ce scénario est peu probable dans des infections virales respiratoires aiguës. Cependant, avec la grippe, l'émergence des variantes (CTL) de lymphocyte T cytotoxique du virus, avec des mutations d'évasion, a été décrite. D'ailleurs, la tension de la grippe A/H3N2 a été montrée pour subir les modifications adaptatives à long terme à l'hôte, avec un épitope identifié par CTLs étant détruit tous les trois ans depuis qu'elle a été la première fois trouvée en 1968.

Petits groupes d'étude

Le prétirage actuel décrit une étude d'épreuve-de-concept où des mutations aux résidus courants à moins de sept épitopes à cellule T immunodominant connus sont vérifiées pour leurs effets fonctionnels.

De ces derniers, cinq étaient des épitopes à cellule T de CD8+, et deux étaient des épitopes de cellule T de CD4+. Leur avidité de gripper a été vérifiée par l'interféron (IFN) - analyses d'ELISpot de γ, comparant les peptides de wildtype et de mutant.

Effets variables des mutants sur la reconnaissance à cellule T

« Nous avons constaté que plusieurs variantes ont eu comme conséquence la perte complète de réactivité aux lignes à cellule T évaluées. »

Les exemples ont compris des variantes de Q213K, de P13L, de P13S, de P13T, et de T362I et de P365S des épitopes de cellule T de CD8+.

Réciproquement, d'autres mutations n'ont laissé aucun repère observable sur la reconnaissance à cellule T, telle que Q9H, T366I, P384L et M177I. On a observé une perte partielle de reconnaissance à cellule T avec des mutations comme T325I, R765L, et M177I.

Massacre de cellules de B

Les chercheurs ont également exploré le choc de ces mutations dans des épitopes à cellule T de CD8+ sur la capacité de ces cellules de déclencher le massacre des cellules de B transportant les peptides variables.

Les résultats étaient conformes aux caractéristiques d'ELISpot, à la capacité nettement réduite de massacre de CTLs au premier ensemble de mutations et à moins de réduction significative à T325I. Comme prévu, ceux qui n'ont pas montré n'importe quel choc sur la reconnaissance à cellule T ont montré le massacre sans modification de cellules de B.

Mécanismes d'évasion à cellule T

Les chercheurs précisent les différentes voies dont des cellules de T peuvent être échappées : par les différences en antigène traitant, ou leur grippement au composé principal approprié d'histocompatibilité (MHC) pour l'exposé à la cellule immunitaire pour la reconnaissance, ou nuisant la reconnaissance du peptide lié par MHC par le récepteur à cellule T.

Parmi ces derniers, les chercheurs attribuent le cas de l'évasion partielle de la reconnaissance à cellule T montrée par quelques variantes dans cette étude au grippement réduit de MHC-peptide. Les raisons de l'évasion complète requerront davantage d'étude.

Peut-être, ils présument, la mutation de T362I peuvent affecter le résidu de ancrage pour un tel grippement à la position 2, qui est la position de cette mutation. Une autre mutation, P365S, est à une position (position 5) qui pourrait influencer un résidu qui grippe la cellule T.

Les trois remplacements de proline P13L, P13S, et P13T sont de nouveau à la position 5 et peuvent affecter ainsi un résidu essentiel pour le contact à cellule T.

De telles prévisions peuvent expliquer pourquoi ces variantes ne ramènent pas les affinités obligatoires prévues de l'épitope de mutant à MHC, même avec une petite réduction de la concentration inhibitrice prévue de 50% (IC50) pour le virus.

Perte confirmée de réaction avec les donneurs convalescents

Ces découvertes ont été confirmées ex vivo dans ELISpots ont conduit avec les donneurs convalescents, où les peptides variables ont obtenu des réactions faibles par les cellules de T spécifiques. Ceci indique que l'étude imite la réaction réelle en diffusant des cellules de T à ces épitopes modifiés.

Quelles sont les implications ?

Les résultats prouvent que certaines, au moins, des nombreuses mutations aux sites de reconnaissance à cellule T variés de la perte de la cause SARS-CoV-2 de reconnaissance.

Cependant, les chercheurs avertissent que TCRs alternatif peut fonctionner pour produire des réactions à cellule T à basse altitude aux variantes de P365S et de T362I, vues dans un de quatre donneurs convalescents. Ces variantes ont été associées à l'abolition de la reconnaissance à cellule T dans les analyses premières.

Alternativement, l'utilisation des lignes à cellule T des échantillons rassemblés tôt en pandémie indique qu'elles identifient le virus de type sauvage. Le potentiel pour que CTLs développe des choix neufs de TCR signifie qu'ils peuvent surmonter des mutations TCR-jointes d'évasion.

Ces variantes qui nuisent de l'antigène traitant ou avec le grippement d'antigène-MHC, d'autre part, mènent à une évasion permanente à partir de la reconnaissance à cellule T. Plusieurs des sites de reconnaissance de CTL auxquels les mutants se sont produits, et compris dans l'étude actuelle, sont ceux qui sont dominants dans les populations avec la présentation des antigènes MHC-restreinte correspondante.

Si des réactions à cellule T à de tels épitopes dominants sont nuies par de telles variantes virales, ceci pourrait mener au choix positif significatif de tels mutants par pression à cellule T d'évasion.

« Nos découvertes expliquent le potentiel pour l'évasion à cellule T et mettent en valeur le besoin de contrôle actuel pour des variantes capables d'échapper au lymphocyte T ainsi qu'à l'immunité humorale. »

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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