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Riconoscimento a cellula T di impatto di mutazioni SARS-CoV-2 del virus

Il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo ha subito molte mutazioni in tutto la pandemia di malattia 2019 di coronavirus (COVID-19), molte di cui sono state collegate alla fuga immune dagli anticorpi suscitati dall'infezione o dalla vaccinazione naturale.

Una nuova pubblicazione inviata al " server " della pubblicazione preliminare del bioRxiv* si occupa dell'impatto di queste mutazioni su immunità cellulare adattabile.

Risposte a cellula T nell'immunità

Molti ricercatori hanno descritto il ruolo di punto o delle mutazioni ragruppate nella proteina virale della punta sulle risposte immunitarie umorali nel host. Per esempio, la sostituzione di E484K trovata nella variante recente di preoccupazione (VOC) definita la variante sudafricana diminuisce l'efficacia di neutralizzazione sia degli anticorpi monoclonali terapeutici che dei sieri convalescenti policlonali.

Le celle di T sono egualmente una parte cruciale della risposta immunitaria al virus, tuttavia, particolarmente in virus respiratori come influenza, conferente una vasta gamma di immunità ai sottotipi differenti del vaccino. Nell'infezione SARS-CoV-2, le risposte a cellula T si presentano attraverso il genoma del virus.

Tali risposte cellulari sono forse tasto ai risultati favorevoli durante l'infezione acuta come pure in persone con immunità umorale indebolita. Le risposte immunitarie mediate dalle celle di T dell'effettore CD8+ non possono essere sufficienti per impedire lo spargimento virale ma impediscono la malattia severa e diminuiscono il rischio di trasmissione, particolarmente con i mutanti di anticorpo-fuga.

Evasione di riconoscimento a cellula T

Gli studi più iniziali hanno indicato che le celle di T di CD8+ sono eluse facilmente nell'infezione HIV dovuto la mutazione rapida del virus all'interno del host. Quindi, in alcune settimane della fase acuta di infezione, le celle di T più non riconoscono il virus, facilitante l'infezione HIV cronica.

Tuttavia, questo scenario è improbabile nelle infezioni virali respiratorie acute. Tuttavia, con influenza, l'emergenza delle varianti citotossiche (CTL) del linfocita T del virus, con le mutazioni di fuga, è stata descritta. Inoltre, lo sforzo di influenza A/H3N2 è stato indicato per subire i cambiamenti adattabili a lungo termine al host, con un epitopo riconosciuto da CTLs che è perso ogni tre anni da quando in primo luogo è stato individuato nel 1968.

Dettagli di studio

La pubblicazione preliminare corrente descrive uno studio del proof of concept dove le mutazioni ai residui comuni all'interno di sette epitopi a cellula T immunodominant conosciuti sono provate a loro conseguenze funzionali.

Di questi, cinque erano epitopi a cellula T di CD8+ e due erano epitopi di cellula T di CD4+. La loro avidità dell'associazione è stata provata da interferone (IFN) - analisi di ELISpot del γ, confrontando i peptidi del mutante e del wildtype.

Effetti varianti dei mutanti su riconoscimento a cellula T

Abbiamo trovato che parecchie varianti hanno provocato la perdita completa di risposta alle righe a cellula T valutate.„

Gli esempi hanno compreso le varianti di Q213K, di P13L, di P13S, di P13T e di T362I e di P365S degli epitopi di cellula T di CD8+.

Per contro, altre mutazioni non hanno lasciato segno osservabile sul riconoscimento a cellula T, quali Q9H, T366I, P384L e M177I. Una perdita parziale di riconoscimento a cellula T è stata osservata con le mutazioni come T325I, R765L e M177I.

Uccisione del linfocita B

I ricercatori egualmente hanno esplorato l'impatto di queste mutazioni negli epitopi a cellula T di CD8+ sulla capacità di queste celle di avviare l'uccisione dei linfociti B che portano i peptidi variabili.

I risultati si sono conformati ai dati di ELISpot, contrassegnato al diminuito a uccidere l'abilità di CTLs al primo insieme delle mutazioni ed a meno riduzione significativa a T325I. Come previsto, quelli che non sono riuscito a mostrare alcun impatto sul riconoscimento a cellula T hanno mostrato l'uccisione immutata del linfocita B.

Meccanismi della fuga a cellula T

I ricercatori precisano i modi diversi in cui le celle di T possono essere sfuggite a: sia dalle differenze nel trattamento dell'antigene, o dalla loro associazione al complesso principale appropriato di istocompatibilità (MHC) per la presentazione alla cella immune per riconoscimento, o dall'interferenza con il riconoscimento al del peptide diretto MHC dal recettore delle cellule t.

Fra questi, i ricercatori attribuiscono l'avvenimento della fuga parziale dal riconoscimento a cellula T indicato da alcune varianti in questo studio all'associazione diminuita del MHC-peptide. Le ragioni per la fuga completa richiederanno ulteriore studio.

Forse, suppongono, la mutazione di T362I possono pregiudicare il residuo d'ancoraggio per tale associazione alla posizione 2, che è la posizione di questa mutazione. Un'altra mutazione, P365S, è ad una posizione (posizione 5) che potrebbe urtare un residuo che lega la cellula T.

Le tre sostituzioni P13L, P13S e P13T della prolina sono ancora alla posizione 5 e possono pregiudicare così un residuo essenziale per il contatto a cellula T.

Tali previsioni possono spiegare perché queste varianti non riducono le affinità obbligatorie prevedute dell'epitopo mutante a MHC, anche con una piccola riduzione della concentrazione inibitoria preveduta di 50% (IC50) per il virus.

Perdita confermata di risposta con i donatori convalescenti

Questi risultati sono stati confermati ex vivo in ELISpots hanno condotto con i donatori convalescenti, in cui i peptidi variabili hanno suscitato le risposte difficili dalle celle di T specifiche. Ciò indica che lo studio imita la risposta reale facendo circolare le celle di T a questi epitopi alterati.

Che cosa sono le implicazioni?

I risultati indicano che alcune, almeno, delle molte mutazioni ai vari siti di riconoscimento a cellula T di perdita di causa SARS-CoV-2 di riconoscimento.

Tuttavia, i ricercatori avvertono che TCRs alternativo può funzionare per produrre le risposte a cellula T a basso livello alle varianti di T362I e di P365S, vedute in uno di quattro donatori convalescenti. Queste varianti sono state associate con l'abolizione del riconoscimento a cellula T nelle analisi più iniziali.

Alternativamente, l'uso delle righe a cellula T dai campioni raccolti presto nella pandemia indica che riconoscono il virus selvaggio tipo. Il potenziale affinchè CTLs sviluppi le nuove schiere di TCR significa che possono sormontare le mutazioni TCR-collegate di fuga.

Quelle varianti che interferiscono con trattamento dell'antigene o con l'associazione dell'antigene-MHC, d'altra parte, piombo ad una fuga permanente dal riconoscimento a cellula T. Molti dei siti di riconoscimento di CTL a cui i mutanti si sono presentati ed incluso nello studio corrente, sono quelli che sono dominanti all'interno delle popolazioni con la presentazione di antigene MHC-limitata corrispondente.

Se le risposte a cellula T a tali epitopi dominanti sono alterate da tali varianti virali, questa potrebbe piombo alla selezione positiva significativa di tali mutanti da pressione a cellula T di fuga.

“I nostri risultati dimostrano il potenziale per l'evasione a cellula T ed evidenziano l'esigenza di sorveglianza in corso per le varianti capaci di evasione dell'immunità a cellula T come pure umorale.„

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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