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Reconhecimento de célula T do impacto das mutações SARS-CoV-2 do vírus

O coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) submeteu-se a muitas mutações durante todo a pandemia da doença 2019 do coronavirus (COVID-19), muitas de que foram ligados ao escape imune dos anticorpos induzidos pela infecção ou pela vacinação natural.

Um artigo de investigação novo afixado ao server da pré-impressão do bioRxiv* trata o impacto destas mutações na imunidade celular adaptável.

Respostas de célula T na imunidade

Muitos pesquisadores descreveram o papel do ponto ou de mutações aglomeradas na proteína viral do ponto em respostas imunes humoral no anfitrião. Por exemplo, a substituição de E484K encontrada na variação recente do interesse (VOC) denominada o sul - a variação africana reduz a eficácia de neutralização de anticorpos monoclonais terapêuticos e de soros convalescentes polyclonal.

As pilhas de T são igualmente uma parte crucial da resposta imune ao vírus, contudo, especialmente em vírus respiratórios como a gripe, conferindo uma escala larga da imunidade aos subtipos diferentes da vacina. Na infecção SARS-CoV-2, as respostas de célula T ocorrem através do genoma do vírus.

Tais respostas celulares são talvez chave aos resultados favoráveis durante a infecção aguda assim como nos indivíduos com imunidade humoral enfraquecida. As respostas imunes negociadas por pilhas de T do effector CD8+ não podem ser suficientes para impedir o derramamento viral mas impedem a doença severa e reduzem o risco de transmissão, especialmente com mutantes do anticorpo-escape.

Evasão do reconhecimento de célula T

Uns estudos mais adiantados mostraram que as pilhas de T de CD8+ estão iludidas facilmente na infecção pelo HIV devido à mutação rápida do vírus dentro do anfitrião. Assim, dentro de algumas semanas da fase aguda da infecção, as pilhas de T já não reconhecem o vírus, facilitando a infecção pelo HIV crônica.

Contudo, esta encenação é improvável em infecções virais respiratórias agudas. Contudo, com gripe, a emergência de variações citotóxicos do linfócito (CTL) de T do vírus, com mutações do escape, foi descrita. Além disso, a tensão da gripe A/H3N2 foi mostrada para submeter-se a mudanças adaptáveis a longo prazo ao anfitrião, com o um resumo reconhecido por CTLs sendo perdido cada três anos desde que foi detectada primeiramente em 1968.

Detalhes do estudo

A pré-impressão actual descreve um estudo do prova--conceito onde as mutações em resíduos comuns dentro de sete resumos de célula T immunodominant conhecidos sejam testadas para suas conseqüências funcionais.

Destes, cinco eram resumos de célula T de CD8+, e dois eram resumos do t cell de CD4+. Sua avidez da ligação foi testada pela interferona (IFN) - ensaios de ELISpot do γ, comparando os peptides do wildtype e do mutante.

Efeitos de variação dos mutantes no reconhecimento de célula T

Nós encontramos que diversas variações conduziram à perda completa de compreensibilidade às linhas de célula T avaliadas.”

Os exemplos incluíram variações de Q213K, de P13L, de P13S, de P13T, e de T362I e de P365S dos resumos do t cell de CD8+.

Inversamente, outras mutações não deixaram nenhuma marca perceptível no reconhecimento de célula T, tal como Q9H, T366I, P384L e M177I. Uma perda parcial de reconhecimento de célula T foi observada com mutações como T325I, R765L, e M177I.

Matança da pilha de B

Os pesquisadores igualmente exploraram o impacto destas mutações em resumos de célula T de CD8+ na capacidade destas pilhas para provocar a matança das pilhas de B que levam os peptides variantes.

Os resultados conformaram-se aos dados de ELISpot, com reduzido marcada matar a capacidade de CTLs com o primeiro grupo de mutações e menos redução significativa com o T325I. Como esperado, aqueles que não mostraram nenhum impacto no reconhecimento de célula T mostraram matança inalterada da pilha de B.

Mecanismos do escape de célula T

Os pesquisadores indicam as maneiras diferentes em que as pilhas de T podem ser escapadas: quer através das diferenças no antígeno que processa, ou do seu emperramento ao complexo principal apropriado do histocompatibility (MHC) para a apresentação à pilha imune para o reconhecimento, ou interferindo com o reconhecimento do peptide do MHC-limite pelo receptor de célula T.

Entre estes, os investigador atribuem a ocorrência do escape parcial do reconhecimento de célula T mostrado por algumas variações neste estudo ao emperramento reduzido do MHC-peptide. As razões para o escape completo exigirão um estudo mais adicional.

Talvez, supor, a mutação de T362I podem afectar o resíduo de ancoragem para tal emperramento na posição 2, que é a posição desta mutação. Uma outra mutação, P365S, está em uma posição (posição 5) que poderia impactar um resíduo que ligasse o t cell.

As três substituições P13L, P13S, e P13T do proline estão outra vez na posição 5 e podem assim afectar um resíduo essencial para o contacto de célula T.

Tais previsões podem explicar porque estas variações não reduzem as afinidaoes obrigatórias previstas do resumo do mutante a MHC, mesmo com uma redução pequena na concentração inibitório prevista de 50% (IC50) para o vírus.

Perda confirmada de resposta com doadores convalescentes

Estes resultados foram confirmados ex vivo em ELISpots conduziram com doadores convalescentes, onde os peptides variantes induziram respostas deficientes por pilhas de T específicas. Isto indica que o estudo imita a resposta real circulando pilhas de T a estes resumos alterados.

Que são as implicações?

Os resultados mostram que algumas, pelo menos, de muitas mutações em vários locais de reconhecimento de célula T da perda da causa SARS-CoV-2 de reconhecimento.

Contudo, os pesquisadores advertem que TCRs alternativo pode se operar para produzir respostas de célula T de baixo nível às variações de P365S e de T362I, vistas em um de quatro doadores convalescentes. Estas variações foram associadas com a abolição do reconhecimento de célula T nos ensaios mais adiantados.

Alternativamente, o uso de linhas de célula T das amostras recolhidas cedo na pandemia indica que reconhecem o selvagem-tipo vírus. O potencial para que CTLs desenvolva disposições novas de TCR significa que podem superar mutações TCR-ligadas do escape.

Aquelas variações que interferem com o antígeno que processa ou com emperramento do antígeno-MHC, por outro lado, conduzem a um escape permanente do reconhecimento de célula T. Muitos dos locais de reconhecimento de CTL em que os mutantes ocorreram, e incluído no estudo actual, são aqueles que são dominantes dentro das populações com apresentação de antígeno MHC-restrita correspondente.

Se as respostas de célula T em tais resumos dominantes forem danificadas por tais variações virais, esta poderia conduzir à selecção positiva significativa de tais mutantes pela pressão de célula T do escape.

Nossos resultados demonstram o potencial para a evasão de célula T e destacam a necessidade para fiscalização em curso para as variações capazes de escapar a imunidade de célula T assim como humoral.”

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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