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Reconocimiento del linfocito T del impacto de las mutaciones SARS-CoV-2 del virus

El coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática ha experimentado muchas mutaciones en el pandémico de la enfermedad 2019 del coronavirus (COVID-19), muchas cuyo se han conectado al escape inmune de los anticuerpos sacados por la infección o la vacunación natural.

Un nuevo trabajo de investigación asentado al servidor de la prueba preliminar del bioRxiv* se ocupa del impacto de estas mutaciones en inmunidad celular adaptante.

Reacciones del linfocito T en inmunidad

Muchos investigadores han descrito el papel del punto o de las mutaciones agrupadas en la proteína viral del pico en inmunorespuestas humorales en el ordenador principal. Por ejemplo, la substitución de E484K encontrada en la variante reciente de la preocupación (VOC) llamada la variante surafricana reduce la eficacia de neutralización de anticuerpos monoclonales terapéuticos y de sueros convalecientes policlonales.

Las células de T son también una parte crucial de la inmunorespuesta al virus, sin embargo, especialmente en virus respiratorios como la gripe, consultando una amplia gama de inmunidad a diversos subtipos de la vacuna. En la infección SARS-CoV-2, las reacciones del linfocito T ocurren a través del genoma del virus.

Tales reacciones celulares son quizás llave a los resultados favorables durante la infección aguda así como en individuos con inmunidad humoral debilitada. Las inmunorespuestas mediadas por las células de T del determinante CD8+ pueden no ser suficientes prevenir el vertimiento viral pero previenen enfermedad severa y reducen el riesgo de transmisión, especialmente con los mutantes del anticuerpo-escape.

Evasión del reconocimiento del linfocito T

Estudios anteriores han mostrado que las células de T de CD8+ están evadidas fácilmente en la infección VIH debido a la mutación rápida del virus dentro del ordenador principal. Así, dentro de algunas semanas de la fase aguda de la infección, las células de T reconocen no más el virus, facilitando la infección VIH crónica.

Sin embargo, este decorado es inverosímil en infecciones virales respiratorias agudas. Sin embargo, con gripe, la aparición de las variantes citotóxicas del linfocito (CTL) de T del virus, con mutaciones del escape, se ha descrito. Por otra parte, la deformación de la gripe A/H3N2 se ha mostrado para experimentar cambios adaptantes a largo plazo al ordenador principal, con un epitopo reconocido por CTLs siendo perdido cada tres años desde que primero fue descubierta en 1968.

Detalles del estudio

La prueba preliminar actual describe un estudio del prueba-de-concepto donde las mutaciones en los residuos comunes dentro de siete epitopos immunodominant sabidos del linfocito T se prueban para sus consecuencias funcionales.

De éstos, cinco eran epitopos del linfocito T de CD8+, y dos eran epitopos del linfocito T de CD4+. Su avidez de atar fue probada por el interferón (IFN) - análisis de ELISpot del γ, comparando los péptidos del wildtype y del mutante.

Efectos diversos de mutantes sobre el reconocimiento del linfocito T

Encontramos que varias variantes dieron lugar a la baja completa de la correspondencia al linfocito T forran evaluado.”

Los ejemplos incluyeron las variantes de Q213K, de P13L, de P13S, de P13T, y de T362I y de P365S de los epitopos del linfocito T de CD8+.

Inversamente, otras mutaciones no dejaron ninguna marca observable en el reconocimiento del linfocito T, tal como Q9H, T366I, P384L y M177I. Una baja parcial del reconocimiento del linfocito T fue observada con mutaciones como T325I, R765L, y M177I.

El matar del linfocito B

Los investigadores también exploraron el impacto de estas mutaciones en epitopos del linfocito T de CD8+ en la capacidad de estas células de accionar la matanza de las células de B que llevaban los péptidos variables.

Los resultados se ajustaron a los datos de ELISpot, con reducido marcado el matar de la capacidad de CTLs con el primer equipo de mutaciones y menos reducción importante con T325I. Como se esperaba, los que no pudieron mostrar ningún impacto en el reconocimiento del linfocito T mostraron matar sin cambios del linfocito B.

Mecanismos del escape del linfocito T

Los investigadores señalan las maneras diferentes en las cuales las células de T pueden escape: sea por diferencias en el antígeno que tramita, o su atascamiento al complejo mayor apropiado de la histocompatibilidad (MHC) para la presentación a la célula inmune para el reconocimiento, o interfiriendo con el reconocimiento del péptido del MHC-salto por el receptor del linfocito T.

Entre éstos, los investigadores atribuyen el acontecimiento del escape parcial del reconocimiento del linfocito T mostrado por algunas variantes en este estudio al atascamiento reducido del MHC-péptido. Las razones del escape completo requerirán estudio adicional.

Quizás, presumen, la mutación de T362I pueden afectar al residuo de anclaje para tal atascamiento en la posición 2, que es la posición de esta mutación. Otra mutación, P365S, está en una posición (la posición 5) que podría afectar un residuo que ata el linfocito T.

Las tres substituciones P13L, P13S, y P13T de la prolina están otra vez en la posición 5 y pueden afectar así a un residuo esencial para el contacto del linfocito T.

Tales predicciones pueden explicar porqué estas variantes no reducen las afinidades obligatorias previstas del epitopo del mutante a MHC, incluso con una pequeña reducción en la concentración inhibitoria prevista del 50% (IC50) para el virus.

Baja confirmada de la reacción con los donantes convalecientes

Estas conclusión fueron confirmadas ex vivo en ELISpots condujeron con los donantes convalecientes, donde los péptidos variables sacaron reacciones pobres por las células de T específicas. Esto indica que el estudio imita la reacción real circulando las células de T a estos epitopos alterados.

¿Cuáles son las implicaciones?

Los resultados muestran que algunas, por lo menos, de las muchas mutaciones en los diversos sitios de reconocimiento del linfocito T de la baja de la causa SARS-CoV-2 del reconocimiento.

Sin embargo, los investigadores advierten que TCRs alternativo puede operar para producir reacciones de bajo nivel del linfocito T a las variantes de P365S y de T362I, vistas en uno de cuatro donantes convalecientes. Estas variantes fueron asociadas a la abolición del reconocimiento del linfocito T en los análisis anteriores.

Alternativamente, el uso de las variedades de células de T de las muestras cerco temprano en el pandémico indica que reconocen el salvaje-tipo virus. El potencial para que CTLs desarrolle nuevas matrices de TCR significa que pueden vencer mutaciones TCR-conectadas del escape.

Esas variantes que interfieren con el antígeno que tramita o con el atascamiento del antígeno-MHC, por otra parte, llevan a un escape permanente del reconocimiento del linfocito T. Muchos de los sitios de reconocimiento de CTL en los cuales los mutantes han ocurrido, e incluido en el estudio actual, son los que son dominantes dentro de las poblaciones con la presentación de antígeno MHC-reservada correspondiente.

Si las reacciones del linfocito T en tales epitopos dominantes son empeoradas por tales variantes virales, ésta podría llevar a la selección positiva importante de tales mutantes por la presión del escape del linfocito T.

Nuestras conclusión demuestran el potencial para la evasión del linfocito T y destacan la necesidad de la vigilancia en curso para las variantes capaces de escape linfocito T e inmunidad humoral.”

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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