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La metformine d'antidiabétique empêche la progression de la maladie dans le modèle de souris de syndrome d'Alport

Les chercheurs de l'université de Kumamoto (Japon) ont constaté que la metformine d'antidiabétique prolonge de manière significative la survie des souris dans un modèle qui simule la pathologie de la maladie rénale chronique non-diabétique (ND-CKD) en améliorant des conditions pathologiques comme le fonctionnement réduit de rein, les dégâts glomérulaires, l'inflammation et la fibrose. Le mécanisme de la metformine est différent de la thérapeutique existante qui traitent seulement des sympt40mes, tels que le médicament de pression sanguine losartan, ainsi les chercheurs croient qu'une combinaison de ces médicaments à la dose inférieure sera hautement avantageuse.

Le CKD (maladie rénale chronique) est une condition générale pour les dégâts de rein qui résultent du déclin persistant dans le fonctionnement de rein dû à la protéinurie, à l'inflammation de rein, ou à la fibrose. Pendant que le CKD progresse, des patients sont forcés de subir la dialyse, et le diabète est l'un de ses plus grands facteurs de risque. Le CKD peut également se produire en association avec des conditions liées au mode de vie telles que l'hypertension, l'exercice insuffisant, le fumage, la hyperuricémie, et les mutations en gènes liés au rein. Ce type de CKD est classifié en tant que maladie rénale chronique non-diabétique (ND-CKD) et a limité des options de demande de règlement.

Le syndrome d'Alport est une maladie rénale héritée cette des chutes sous le parapluie de ND-CKD. Dans le syndrome d'Alport, les anomalies en collagène du type 4, un constituant de la membrane responsable de la filtration d'urine dans le rein, entraînent la filtration glomérulaire anormale qui a comme conséquence la perte continuelle de fonctionnement de rein. C'est une grave maladie qui progresse éventuellement à l'insuffisance rénale de phase terminale, exigeant la greffe de dialyse ou de rein. Comme avec la maladie rénale du diabète et le ND-CKD, le syndrome d'Alport est actuel traité en mettant à jour le fonctionnement de rein utilisant le passage de médicaments mais de patients de baisse de la pression artérielle éventuellement à l'insuffisance rénale de phase terminale. Par conséquent, un agent thérapeutique neuf qui est efficace et assez sûr d'être administré aux patients pendant une longue période de temps est nécessaire.

La metformine est employée comme demande de règlement pour le diabète de type 2 parce qu'elle améliore la sensibilité à l'insuline. C'est un médicament peu coûteux et sûr qui a été employé par des diabétiques depuis de nombreuses années. Intéressant, à cause de son mécanisme d'action, la metformine a été également connue pour être protectrice contre beaucoup de maladies concernant l'inflammation et la fibrose, et a été connue pour améliorer la pathologie rénale de la maladie rénale du diabète. Cependant, elle était peu claire si la metformine ait également exercé une action protectrice sur ND-CKD, qui n'est pas provoqué par le diabète.

Les chercheurs ont sélecté un modèle de souris de syndrome d'Alport pour leurs expériences de ND-CKD et ont travaillé pour recenser les objectifs thérapeutiques nouveaux basés sur les mécanismes pathogènes. Ils se sont concentrés sur des médicaments traditionnellement utilisés pour les patients, la metformine et losartan de CKD--ce qui fonctionne à côté d'abaisser la pression sanguine et d'empêcher la protéinurie provoquée par filtration glomérulaire accrue.

La gestion de la metformine ou losartan aux souris de modèle de ND-CKD a supprimé de manière significative la protéinurie et la créatinine sérique, qui sont des indicateurs de CKD. L'inflammation et la fibrose, qui réduisent également le fonctionnement de rein, se sont améliorées de manière significative. En outre, la metformine s'est avérée pour avoir un effet nephroprotective assimilé à losartan.

Les résultats d'une analyse de l'expression des gènes détaillée ont constaté que la pathologie rénale du modèle de souris de ND-CKD a été provoquée par l'expression anormale des gènes liés aux podocytes glomérulaires de cellule épithéliale (cellules responsables du rein filtrant) et des gènes impliqués dans le métabolisme intracellulaire. Intéressant, l'amélioration provoquée par losartan a été limitée aux gènes impliqués dans des anomalies de podocyte. La metformine, d'autre part, a amélioré l'expression des gènes liés aux anomalies de podocyte et ceux ont associé au métabolisme intracellulaire. En d'autres termes, la metformine a clairement un objectif différent d'action (désignation d'objectifs également améliorée des anomalies métaboliques) de cela de losartan.

En conclusion, ils ont constaté que la gestion de la metformine d'inférieur-dose et losartan pour modéliser des souris ont prolongé de manière significative leur survie. Les chercheurs ont également trouvé cela dans les études utilisant les doses auxquelles seule la metformine n'était pas efficace, la combinaison de la metformine et de la survie sensiblement prolongée losartan de souris. Mise ordinairement, cette étude a prouvé qu'une combinaison appropriée des deux médicaments thérapeutiques pourrait effectivement traiter le modèle de souris de ND-CKD (syndrome d'Alport).

Cette étude soulève la possibilité que la metformine, un médicament diabétique prouvé et peu coûteux, peut retarder l'étape progressive de la pathologie de rein dans ND-CKD, y compris le syndrome d'Alport. La metformine est actuellement disponible pour l'usage dans les patients présentant le diabète dans la pratique clinique, mais pas dans les patients non-diabétiques.

Cette étude semble prouver que la metformine a des effets thérapeutiques pour la maladie rénale diabétique et non-diabétique. Cependant, la metformine est contre-indiquée dans les patients présentant le dysfonctionnement rénal sévère (eGFR < 30) dû au développement de l'acidose lactique comme effet secondaire et devrait être administrée avec prudence aux patients avec doux pour modérer le dysfonctionnement rénal. »

Professeur Hirofumi Kai, chef de projet de recherches

Cette recherche a constaté que la combinaison appropriée de la metformine et de la pathologie rénale sensiblement améliorée losartan et survie prolongée dans un modèle de souris de ND-CKD. Ceci propose que la vieille metformine peu coûteuse de médicament pourrait devenir un médicament peu coûteux neuf pour des patients présentant la maladie rénale chronique.

Source:
Journal reference:

Omachi, K., et al. (2021) Metformin ameliorates the severity of experimental Alport syndrome. Scientific Reports. doi.org/10.1038/s41598-021-86109-1.