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La metformina della droga antidiabetica inibisce la progressione di malattia nel modello del mouse di sindrome di Alport

I ricercatori dall'università di Kumamoto (Giappone) hanno trovato che la metformina della droga antidiabetica prolunga significativamente la sopravvivenza dei mouse in un modello che simula la patologia della malattia renale cronica non diabetica (ND-CKD) migliorando i termini patologici come la funzione diminuita del rene, il danno glomerulare, l'infiammazione e la fibrosi. Il meccanismo della metformina è differente da terapeutica attuale che trattano soltanto i sintomi, quale la droga di pressione sanguigna losartan, in modo dai ricercatori ritengono che una combinazione di questi farmaci alla dose bassa sia altamente utile.

Il CKD (malattia renale cronica) è un termine generale per danno del rene che deriva dal declino persistente nella funzione del rene dovuto proteinuria, infiammazione del rene, o fibrosi. Mentre il CKD progredisce, i pazienti sono costretti a subire la dialisi ed il diabete è uno dei sui più grandi fattori di rischio. Il CKD può anche accadere in collaborazione con i termini collegati allo stile di vita quali ipertensione, l'esercizio insufficiente, il fumo, l'iperuricemia e le mutazioni in geni in relazione con il rene. Questo tipo di CKD è classificato come malattia renale cronica non diabetica (ND-CKD) ed ha limitato le opzioni del trattamento.

La sindrome di Alport è una malattia renale ereditata che rientra nell'ombrello di ND-CKD. Nella sindrome di Alport, le anomalie nel tipo 4 il collageno, un componente della membrana responsabile di filtrazione dell'urina nel rene, causano la filtrazione glomerulare anormale che provoca la perdita cronica di funzione del rene. È una malattia seria che finalmente diventa l'insufficienza renale di stadio finale, richiedendo il trapianto del rene o di dialisi. Come con la malattia renale diabetica e ND-CKD, la sindrome di Alport corrente è trattata mantenendo la funzione del rene facendo uso della transizione d'abbassamento delle droghe ma dei pazienti di sangue finalmente all'insufficienza renale di stadio finale. Di conseguenza, un nuovo agente terapeutico che è efficace ed abbastanza sicuro essere amministrato ai pazienti per un lungo periodo di tempo è necessario.

La metformina è usata come trattamento per il diabete di tipo 2 perché migliora la sensibilità dell'insulina. È una droga economica e sicura che è stata usata per molti anni dai diabetici. Interessante, a causa del suo meccanismo di atto, la metformina egualmente è stata conosciuta per essere protettiva contro molte malattie che comprendono l'infiammazione e la fibrosi ed è stata conosciuta per migliorare la patologia renale della malattia renale diabetica. Tuttavia, era poco chiara se la metformina egualmente ha avuta un effetto protettivo su ND-CKD, che non è causato dal diabete.

I ricercatori hanno selezionato un modello del mouse di sindrome di Alport per i loro esperimenti di ND-CKD ed hanno lavorato per identificare gli obiettivi terapeutici novelli basati sui meccanismi patogeni. Hanno messo a fuoco sulle droghe usate tradizionalmente per i pazienti, la metformina e losartan del CKD--quale funziona abbassando la pressione sanguigna ed inibendo il proteinuria causato tramite filtrazione glomerulare aumentata.

L'amministrazione di metformina o losartan ai mouse del modello di ND-CKD ha soppresso significativamente il proteinuria e la creatinina del siero, che sono indicatori del CKD. L'infiammazione e la fibrosi, che egualmente diminuiscono la funzione del rene, sono migliorato significativamente. Ancora, la metformina è stata trovata per avere un effetto nephroprotective simile a losartan.

I risultati di un'analisi dettagliata di espressione genica hanno trovato che la patologia renale del modello del mouse di ND-CKD è stata causata dall'espressione anormale dei geni relativi ai podocytes glomerulari delle cellule epiteliali (celle responsabili del rene che filtra) e dei geni in questione nel metabolismo intracellulare. Interessante, il miglioramento causato da losartan è stato limitato ai geni in questione nelle anomalie del podocyte. La metformina, d'altra parte, ha migliorato l'espressione dei geni relativi alle anomalie del podocyte e quelle si sono riferite a metabolismo intracellulare. Cioè la metformina ha chiaramente un obiettivo differente di atto (ottimizzazione anche migliore delle anomalie metaboliche) da quello di losartan.

Per concludere, hanno trovato che l'amministrazione della metformina della basso dose e losartan modellare i mouse hanno prolungato significativamente la loro sopravvivenza. I ricercatori egualmente hanno trovato quello negli studi facendo uso delle dosi a cui la metformina da solo non era efficace, nella combinazione di metformina e di sopravvivenza significativamente prolungata losartan dei mouse. Messo chiaramente, questo studio ha indicato che una combinazione appropriata delle due droghe terapeutiche potrebbe efficacemente trattare il modello del mouse di ND-CKD (sindrome di Alport).

Questo studio solleva la possibilità che la metformina, una droga diabetica provata ed economica, può ritardare la progressione di patologia del rene in ND-CKD, compreso la sindrome di Alport. La metformina è attualmente disponibile per uso in pazienti con il diabete nella pratica clinica, ma non in pazienti non diabetici.

Questo studio sembra indicare che la metformina abbia effetti terapeutici per sia la malattia renale diabetica che non diabetica. Tuttavia, la metformina è controindicata in pazienti con disfunzione renale severa (eGFR < 30) dovuto lo sviluppo dell'acidosi lattica come effetto secondario e dovrebbe essere amministrata con prudenza ai pazienti con delicato per moderare la disfunzione renale.„

Il professor Hirofumi Kai, guida di progetto di ricerca

Questa ricerca ha trovato che la combinazione appropriata di metformina e di patologia renale significativamente migliore losartan e sopravvivenza prolungata in un modello del mouse di ND-CKD. Ciò suggerisce che la vecchia metformina economica della droga potrebbe trasformarsi in in una nuova droga economica per i pazienti con la malattia renale cronica.

Source:
Journal reference:

Omachi, K., et al. (2021) Metformin ameliorates the severity of experimental Alport syndrome. Scientific Reports. doi.org/10.1038/s41598-021-86109-1.