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O metformin da droga anti-diabética inibe a progressão da doença no modelo do rato da síndrome de Alport

Os pesquisadores da universidade de Kumamoto (Japão) encontraram que o metformin da droga anti-diabética prolonga significativamente a sobrevivência dos ratos em um modelo que simulasse a patologia da doença renal crônica do não-diabético (ND-CKD) melhorando condições patológicas como a função reduzida do rim, dano glomerular, a inflamação e a fibrose. O mecanismo de Metformin é diferente de terapêutica existente que tratam somente sintomas, tais como a droga da pressão sanguínea losartan, assim que os pesquisadores acreditam que uma combinação destas medicamentações na baixa dose será altamente benéfica.

O CKD (doença renal crônica) é um termo geral para dano do rim que resulta da diminuição persistente na função do rim devido ao proteinuria, à inflamação do rim, ou à fibrose. Enquanto o CKD progride, os pacientes estão forçados a submeter-se à diálise, e o diabetes é um de seus factores de risco mais grandes. O CKD pode igualmente ocorrer em colaboração com condições relacionadas com o modo de vida tais como a hipertensão, o insuficiente exercício, o fumo, o hyperuricemia, e as mutações em genes rim-relacionados. Este tipo de CKD é classificado como a doença renal crônica do não-diabético (ND-CKD) e limitou opções do tratamento.

A síndrome de Alport é uma doença renal herdada que caia sob o guarda-chuva de ND-CKD. Na síndrome de Alport, as anomalias no tipo 4 colagénio, um componente da membrana responsável para a filtragem da urina no rim, causam a filtragem glomerular anormal que conduz à perda crônica de função do rim. É uma doença séria que progrida eventualmente à insuficiência renal da fase final, exigindo a transplantação da diálise ou do rim. Como com a doença renal do diabético e o ND-CKD, a síndrome de Alport é tratada actualmente mantendo a função do rim usando a transição deredução das drogas mas dos pacientes do sangue eventualmente à insuficiência renal da fase final. Conseqüentemente, um agente terapêutico novo que seja eficaz e seguro bastante ser administrado durante um longo período aos pacientes do tempo é necessário.

Metformin é usado como um tratamento para o tipo - diabetes 2 porque melhora a sensibilidade da insulina. É uma droga barata e segura que seja usada por diabéticos por muitos anos. Interessante, devido a seu mecanismo da acção, o metformin foi sabido igualmente para ser protector contra muitas doenças que envolvem a inflamação e a fibrose, e sabido para melhorar a patologia renal da doença renal do diabético. Contudo, era obscuro se o metformin igualmente teve um efeito protector em ND-CKD, que não é causado pelo diabetes.

Os pesquisadores seleccionaram um modelo do rato da síndrome de Alport para suas experiências de ND-CKD e trabalharam para identificar os alvos terapêuticos novos baseados em mecanismos patogénicos. Focalizaram nas drogas usadas tradicional para pacientes, metformin e losartan do CKD--qual trabalha abaixando a pressão sanguínea e inibindo o proteinuria causado pela filtragem glomerular aumentada.

A administração do metformin ou losartan aos ratos do modelo de ND-CKD suprimiram significativamente o proteinuria e a creatinina do soro, que são indicadores do CKD. A inflamação e a fibrose, que igualmente reduzem a função do rim, melhoraram significativamente. Além disso, o metformin foi encontrado para ter um efeito nephroprotective similar a losartan.

Os resultados de uma análise detalhada da expressão genética encontraram que a patologia renal do modelo do rato de ND-CKD estêve causada pela expressão anormal dos genes relativos aos podocytes glomerular da pilha epitelial (pilhas responsáveis para o rim que filtra) e dos genes envolvidos no metabolismo intracelular. Interessante, a melhoria causada por losartan foi limitada aos genes envolvidos em anomalias do podocyte. Metformin, por outro lado, melhorou a expressão dos genes relativos às anomalias do podocyte e aqueles relacionaram-se ao metabolismo intracelular. Ou seja o metformin tem claramente um alvo diferente da acção (escolha de objectivos igualmente melhorada de anomalias metabólicas) daquele de losartan.

Finalmente, encontraram que a administração do metformin da baixo-dose e losartan para modelar ratos prolongaram significativamente sua sobrevivência. Os pesquisadores igualmente encontraram aquele nos estudos usando as doses em que o metformin apenas não era eficaz, na combinação de metformin e de sobrevivência significativamente prolongada losartan dos ratos. Posto claramente, este estudo mostrou que uma combinação apropriada das duas drogas terapêuticas poderia eficazmente tratar o modelo do rato de ND-CKD (síndrome de Alport).

Este estudo levanta a possibilidade que o metformin, uma droga provada e barata do diabético, pode atrasar a progressão da patologia do rim em ND-CKD, incluindo a síndrome de Alport. Metformin está actualmente disponível para o uso nos pacientes com diabetes na prática clínica, mas não em pacientes do não-diabético.

Este estudo parece mostrar que o metformin tem efeitos terapêuticos para o diabético e a doença renal do não-diabético. Contudo, o metformin contraindicated nos pacientes com a deficiência orgânica renal severa (eGFR < 30) devido à revelação da acidez láctica como um efeito secundário e deve ser administrado com cuidado aos pacientes com suave para moderar a deficiência orgânica renal.”

Professor Hirofumi Kai, líder de projecto de investigação

Esta pesquisa encontrou que a combinação apropriada de metformin e de patologia renal significativamente melhorada losartan e sobrevivência prolongada em um modelo do rato de ND-CKD. Isto sugere que o metformin barato velho da droga poderia se transformar uma droga barata nova para pacientes com doença renal crônica.

Source:
Journal reference:

Omachi, K., et al. (2021) Metformin ameliorates the severity of experimental Alport syndrome. Scientific Reports. doi.org/10.1038/s41598-021-86109-1.