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La méthode neuve d'apprentissage automatique pour concevoir un anticorps plus efficace dope

Des anticorps sont non seulement produits par nos cellules immunitaires pour combattre des virus et d'autres agents pathogènes dans le fuselage. Pendant quelques décennies maintenant, le médicament avait également employé des anticorps produits par la biotechnologie comme médicaments. C'est parce que les anticorps sont extrêmement bons pour gripper particulièrement aux structures moléculaires selon le principe de blocage-et-clavette. Leur utilisation s'échelonne de l'oncologie à la demande de règlement des maladies auto-immune et des conditions neurodegenerative.

Cependant, développer de tels médicaments d'anticorps est quelque chose mais simple. La condition de base est pour qu'un anticorps grippe à sa molécule-cible d'une voie optimale. En même temps, un médicament d'anticorps doit accomplir une foule de critères complémentaires. Par exemple, il ne devrait pas déclencher une réaction immunitaire dans le fuselage, il devrait être efficace de produire utilisant la biotechnologie, et il devrait rester stable sur une longue période de temps.

Une fois que les scientifiques ont trouvé un anticorps qui grippe à la structure de cible moléculaire désirée, le processus de développement est loin de plus de. En revanche, ceci marque le début d'une phase l'où les chercheurs emploient la bio-ingénierie pour essayer d'améliorer les propriétés de l'anticorps. Les scientifiques aboutis par Sai Reddy, un professeur au service du scientifique et technique de biosystèmes à ETH Zurich à Bâle, ont maintenant développé une méthode d'apprentissage automatique qui supporte cette phase d'optimisation, aidant à développer un anticorps plus efficace dope.

Les robots ne peuvent pas manager plus que quelques mille

Quand les chercheurs optimisent une molécule entière d'anticorps sous sa forme thérapeutique (c.-à-d. pas simplement un éclat d'un anticorps), il commençait par un candidat de fil d'anticorps qui grippe passablement bien à la structure d'objectif désirée. Alors les chercheurs subissent une mutation fait au hasard le gène qui transporte le modèle pour l'anticorps afin de produire quelques mille candidats associés d'anticorps dans le laboratoire. La prochaine opération est de rechercher parmi eux pour trouver ceux qui grippent mieux à la structure d'objectif.

« Avec des traitements automatisés, vous pouvez examiner quelques mille candidats thérapeutiques dans un laboratoire. Mais il n'est pas réellement faisable d'examiner plus que ce, » Reddy dit. Type, les meilleurs douzaine anticorps de cet examen critique passent à la prochaine opération et sont vérifiés pour à quel point ils répondent à des critères complémentaires. « Éventuel, cette approche vous laisse recenser le meilleur anticorps d'un groupe de quelques mille, » il dit.

Gisement de candidat massivement accru par apprentissage automatique

Reddy et ses collègues emploient maintenant l'apprentissage automatique pour augmenter l'ensemble initial d'anticorps à vérifier à plusieurs millions. « Plus il y a de choisir de candidats, plus la possibilité de trouver un qui répond réellement à tous les critères requis pour le développement de médicament est grande, » Reddy dit.

Les chercheurs d'ETH ont fourni la validation de principe pour leur méthode neuve utilisant le médicament contre le cancer Herceptin de l'anticorps de Roche, qui a été sur le marché pendant 20 années.

Mais nous ne ressemblions pas pour effectuer des suggestions pour qu'à quoi l'améliore - vous ne pouvez pas simplement rétroactivement changer un médicament approuvé. Notre raison de choisir cet anticorps est parce qu'elle est réputée à la communauté scientifique et parce que sa structure est publiée dans des bases de données d'ouvert-accès. »

Sai Reddy, professeur, service du scientifique et technique de biosystèmes, ETH Zurich, Bâle

Prévisions d'ordinateur

Commençant à l'extérieur à partir de la séquence d'ADN de l'anticorps de Herceptin, les chercheurs d'ETH produits environ 40.000 anticorps associés suivre une méthode de mutation de CRISPR qu'elles ont développée il y a quelques années. Les expériences ont prouvé que 10.000 d'entre elles pour bondir bien à la protéine cible en question, une protéine spécifique de surface de cellules. Les scientifiques avaient l'habitude les séquences d'ADN de ces 40.000 anticorps pour former un algorithme d'apprentissage automatique.

Ils ont alors appliqué l'algorithme qualifié pour rechercher une base de données de 70 millions de séquences d'ADN potentielles d'anticorps. Pour ces 70 millions de candidats, l'algorithme a prévu qu'à quel point les anticorps correspondants gripperaient à la protéine cible, ayant pour résultat une liste de millions de séquences prévues pour gripper.

Utilisant d'autres types d'ordinateur, les scientifiques ont prévu qu'à quel point ces millions de séquences répondraient aux critères complémentaires pour le développement de médicament (tolérance, production, propriétés physiques). Ce réduit le nombre de séquences de candidat à 8.000.

Anticorps améliorés trouvés

De la liste de séquences optimisées de candidat sur leur ordinateur, les scientifiques ont sélecté 55 séquences dont pour produire des anticorps dans le laboratoire et caractériser leurs propriétés. Il a prouvé que plusieurs de eux pour bondir encore meilleur à la protéine cible que Herceptin elle-même, ainsi qu'être plus faciles produire des expériences suivantes et plus stable que Herceptin. « Une variante neuve peut même mieux être tolérée dans le fuselage que Herceptin, » dit Reddy. « On le sait que Herceptin déclenche une faible réaction immunitaire, mais ce n'est type pas un problème dans ce cas. » Cependant, c'est un problème pour beaucoup d'autres anticorps et est nécessaire d'éviter pour le développement de médicament.

Les scientifiques d'ETH appliquent maintenant leur méthode d'artificial intelligence pour optimiser les médicaments d'anticorps qui sont dans le développement clinique. À cet effet, ils ont récent fondé le Biologics secondaire de deepCDR d'ETH, qui partners avec le stade précoce et la biotechnologie et les sociétés pharmaceutiques déterminées pour le développement de médicament d'anticorps.

Source:
Journal reference:

Mason, D.M., et al. (2021) Optimization of therapeutic antibodies by predicting antigen specificity from antibody sequence via deep learning. Nature Biomedical Engineering. doi.org/10.1038/s41551-021-00699-9.