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Il nuovo metodo di apprendimento automatico per la progettazione dell'anticorpo più efficace droga

Gli anticorpi non solo sono prodotti dalle nostre celle immuni ai virus di lotta e ad altri agenti patogeni nell'organismo. Per alcune decadi ora, la medicina egualmente sta usando gli anticorpi prodotti da biotecnologia come droghe. Ciò è perché gli anticorpi sono estremamente buoni a legare specificamente alle strutture molecolari secondo il principio di blocco-e-tasto. Il loro uso varia dall'oncologia al trattamento delle malattie autoimmuni e delle circostanze neurodegenerative.

Tuttavia, sviluppare tali droghe dell'anticorpo è qualche cosa ma semplice. Il bisogno è affinchè un anticorpo leghi alla sua molecola dell'obiettivo in un modo ottimale. Allo stesso tempo, una droga dell'anticorpo deve compiere una miriade di criteri supplementari. Per esempio, non dovrebbe avviare una risposta immunitaria nell'organismo, dovrebbe essere efficiente da produrre facendo uso di biotecnologia e dovrebbe rimanere stabile su un lungo periodo di tempo.

Una volta che gli scienziati hanno trovato un anticorpo che lega alla struttura obiettivo molecolare desiderata, il processo di sviluppo è lontano da più. Piuttosto, questo traccia l'inizio di una fase in cui i ricercatori usano la bioingegneria per provare a migliorare i beni dell'anticorpo. Gli scienziati piombo da Sai Reddy, un professore al dipartimento di scienza di biosistemi ed all'assistenza tecnica a ETH Zurigo a Basilea, ora hanno messo a punto un metodo di apprendimento automatico che supporta questa fase dell'ottimizzazione, contribuente a sviluppare l'anticorpo più efficace droga.

I robot non possono gestire più di alcuni mille

Quando i ricercatori ottimizzano un'intera molecola dell'anticorpo nel suo modulo terapeutico (cioè non appena un frammento di un anticorpo), ha usato per cominciare con un candidato del cavo dell'anticorpo che lega abbastanza bene alla struttura obiettivo desiderata. Poi i ricercatori subiscono una mutazione a caso il gene che porta la cianografia per l'anticorpo per produrre alcuni mille candidati riferiti dell'anticorpo in laboratorio. Il punto seguente è di cercare fra loro per trovare quei che leghino il più bene alla struttura obiettivo.

“Con i trattamenti automatizzati, potete esaminare alcuni mille candidati terapeutici in un laboratorio. Ma non è realmente fattibile da schermare altro che quel,„ Reddy dice. Tipicamente, i migliori dozzina anticorpi da questa selezione passano verso il punto seguente e sono provati a come rispondono ai criteri supplementari. “Infine, questo approccio vi lascia identificare il migliore anticorpo da un gruppo di alcuni mille,„ dice.

Raggruppamento di candidato aumentato in maniera massiccia dall'apprendimento automatico

Reddy ed i suoi colleghi ora stanno usando l'apprendimento automatico per aumentare l'insieme iniziale degli anticorpi da provare a parecchi milioni. “Più candidati c'è di scegliere da, maggior la probabilità di individuazione dell'un che realmente risponde a tutti i criteri stati necessari per sviluppo della droga,„ Reddy dice.

I ricercatori di ETH hanno fornito il proof of concept per il loro nuovo metodo facendo uso della droga di cancro dell'anticorpo di Roche Herceptin, che è stata sul servizio per 20 anni.

Ma non stavamo guardando per formulare i suggerimenti affinchè come la miglioriamo - non potete cambiare appena con effetto retroattivo una droga approvata. La nostra ragione per la scelta del questo anticorpo è perché è ben nota in comunità scientifica e perché la sua struttura è pubblicata nei database di aperto Access.„

Sai Reddy, il professor, dipartimento di scienza di biosistemi ed assistenza tecnica, ETH Zurigo, Basilea

Previsioni del computer

Partendo fuori dalla sequenza del DNA dell'anticorpo di Herceptin, i ricercatori di ETH creati circa 40.000 anticorpi riferiti facendo uso di un metodo che di mutazione di CRISPR hanno messo a punto alcuni anni fa. Gli esperimenti hanno indicato che 10.000 di loro per limitare bene alla proteina bersaglio in questione, una proteina specifica della superficie delle cellule. Gli scienziati hanno usato le sequenze del DNA di questi 40.000 anticorpi per preparare un algoritmo di apprendimento automatico.

Poi hanno applicato l'algoritmo preparato per cercare un database di 70 milione sequenze potenziali del DNA dell'anticorpo. Per questi 70 milione candidati, l'algoritmo ha predetto che come gli anticorpi corrispondenti avrebbero legato alla proteina bersaglio, con conseguente lista di milioni di sequenze prevedute per legare.

Usando ulteriori modelli elaborati dal calcolatore, gli scienziati hanno predetto che come questi milioni di sequenze avrebbero risposto ai criteri supplementari per lo sviluppo della droga (tolleranza, produzione, proprietà fisiche). Ciò ha ridotto il numero delle sequenze del candidato a 8.000.

Anticorpi migliori trovati

Dalla lista delle sequenze ottimizzate del candidato sul loro computer, gli scienziati hanno selezionato 55 sequenze da cui produrre gli anticorpi in laboratorio e caratterizzare i loro beni. Gli esperimenti successivi hanno indicato che vari di loro per limitare ancora migliore alla proteina bersaglio che Herceptin stessa come pure essere più facili da produrre e più stabile di Herceptin. “Una nuova variante può anche essere tollerata meglio nell'organismo che Herceptin,„ dice Reddy. “È conosciuto che Herceptin avvia una risposta immunitaria debole, ma questo non è tipicamente un problema in questo caso.„ Tuttavia, è un problema per molti altri anticorpi ed è necessario da impedire per lo sviluppo della droga.

Gli scienziati di ETH ora stanno applicando il loro metodo di intelligenza artificiale per ottimizzare le droghe dell'anticorpo che sono nello sviluppo clinico. A questo scopo, recentemente hanno fondato il Biologics secondario del deepCDR di ETH, che partners con sia la fase iniziale che le ditte farmaceutiche istituite e di Biotech per lo sviluppo della droga dell'anticorpo.

Source:
Journal reference:

Mason, D.M., et al. (2021) Optimization of therapeutic antibodies by predicting antigen specificity from antibody sequence via deep learning. Nature Biomedical Engineering. doi.org/10.1038/s41551-021-00699-9.