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O método novo da aprendizagem de máquina para projetar um anticorpo mais eficaz droga-se

Os anticorpos são produzidos não somente por nossas pilhas imunes aos vírus da luta e aos outros micróbios patogénicos no corpo. Por algumas décadas agora, a medicina tem usado igualmente os anticorpos produzidos pela biotecnologia como drogas. Isto é porque os anticorpos são extremamente bons na ligação especificamente às estruturas moleculars de acordo com o princípio da fechamento-e-chave. Seu uso varia da oncologia ao tratamento de doenças auto-imunes e de circunstâncias neurodegenerative.

Contudo, desenvolver tais drogas do anticorpo é qualquer coisa mas simples. A exigência básica é para que um anticorpo ligue a sua molécula do alvo em uma maneira óptima. Ao mesmo tempo, uma droga do anticorpo deve cumprir um anfitrião de critérios adicionais. Por exemplo, não deve provocar uma resposta imune no corpo, deve ser eficiente produzir usando a biotecnologia, e deve permanecer estável durante um longo período do tempo.

Uma vez que os cientistas encontraram um anticorpo que ligue à estrutura de alvo molecular desejada, o processo de revelação é longe de sobre. Um pouco, isto marca o começo de uma fase em que os pesquisadores usam a tecnologia biológica para tentar melhorar as propriedades do anticorpo. Os cientistas conduzidos por Sai Reddy, um professor no departamento da ciência das biosistemas e na engenharia em ETH Zurique em Basileia, têm desenvolvido agora um método da aprendizagem de máquina que apoiasse esta fase da optimização, ajudando a desenvolver um anticorpo mais eficaz drogam-se.

Os robôs não podem controlar mais do que alguns mil

Quando os pesquisadores aperfeiçoarem uma molécula inteira do anticorpo em seu formulário terapêutico (isto é não apenas um fragmento de um anticorpo), usou-se para começar com um candidato do chumbo do anticorpo que ligasse razoavelmente bem à estrutura de alvo desejada. Então os pesquisadores transformam aleatòria o gene que leva o modelo para o anticorpo a fim produzir alguns mil candidatos relativos do anticorpo no laboratório. O passo seguinte é procurarar entre eles para encontrar esses que ligam melhor à estrutura de alvo.

“Com processos automatizados, você pode testar alguns mil candidatos terapêuticos em um laboratório. Mas não é realmente praticável seleccionar mais do que esse,” Reddy diz. Tipicamente, os melhores dúzia anticorpos desta selecção movem-se sobre para o passo seguinte e são testados para como bom encontram critérios adicionais. “Finalmente, esta aproximação deixa-o identificar o melhor anticorpo de um grupo de alguns mil,” diz.

Associação de candidato aumentada maciça pela aprendizagem de máquina

Reddy e seus colegas estão usando agora a aprendizagem de máquina aumentar o grupo inicial de anticorpos a ser testados a diversos milhões. “Mais candidatos há escolher de, maior a possibilidade de encontrar um que encontra realmente todos os critérios necessários para a revelação da droga,” Reddy dizem.

Os pesquisadores de ETH forneceram a prova de conceito para seu método novo usando a droga de cancro Herceptin do anticorpo de Roche, que estêve no mercado por 20 anos.

Mas nós não estávamos olhando para fazer sugestões para que como melhore-a - você não pode apenas retroactively mudar uma droga aprovada. Nossa razão para escolher este anticorpo é porque é conhecida na comunidade científica e porque sua estrutura é publicada em bases de dados do aberto-acesso.”

Sai Reddy, professor, departamento da ciência das biosistemas e engenharia, ETH Zurique, Basileia

Previsões do computador

Começando da seqüência do ADN do anticorpo de Herceptin, os pesquisadores de ETH criados aproximadamente 40.000 relacionaram anticorpos usando um método que da mutação de CRISPR desenvolveram há alguns anos atrás. As experiências mostraram que 10.000 deles para limitar bem à proteína na pergunta, uma proteína específica do alvo da superfície da pilha. Os cientistas usaram as seqüências do ADN destes 40.000 anticorpos para treinar um algoritmo de aprendizagem da máquina.

Aplicaram então o algoritmo treinado para procurarar uma base de dados de 70 milhão seqüências potenciais do ADN do anticorpo. Para estes 70 milhão candidatos, o algoritmo previu como bom os anticorpos correspondentes ligariam à proteína do alvo, tendo por resultado uma lista de milhões de seqüências esperadas ligar.

Usando uns modelos de computador mais adicionais, os cientistas previram como bom estes milhões de seqüências encontrariam os critérios adicionais para a revelação da droga (tolerância, produção, propriedades físicas). Isto reduziu o número de seqüências do candidato a 8.000.

Anticorpos melhorados encontrados

Da lista de seqüências aperfeiçoadas do candidato em seu computador, os cientistas seleccionaram 55 seqüências de que para produzir anticorpos no laboratório e para caracterizar suas propriedades. As experiências subseqüentes mostraram que diversos deles para limitar mesmo melhor à proteína do que Herceptin própria do alvo, assim como ser mais fáceis de produzir e mais estável do que Herceptin. “Uma variação nova pode mesmo melhor ser tolerada no corpo do que Herceptin,” diz Reddy. “Sabe-se que Herceptin provoca uma resposta imune fraca, mas este não é tipicamente um problema neste caso.” Contudo, é um problema para muitos outros anticorpos e é necessário impedir para a revelação da droga.

Os cientistas de ETH estão aplicando agora seu método da inteligência artificial para aperfeiçoar as drogas do anticorpo que estão na revelação clínica. Com tal fim, fundaram recentemente o Biologics do deepCDR do derivado de ETH, que partners com fase inicial e Biotech e companhias farmacéuticas estabelecidas para a revelação da droga do anticorpo.

Source:
Journal reference:

Mason, D.M., et al. (2021) Optimization of therapeutic antibodies by predicting antigen specificity from antibody sequence via deep learning. Nature Biomedical Engineering. doi.org/10.1038/s41551-021-00699-9.