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El nuevo método del aprendizaje de máquina para diseñar un anticuerpo más efectivo droga

Los anticuerpos no sólo son producidos por nuestras células inmunes a los virus del combate y a otros patógeno en la carrocería. Por algunas décadas ahora, el remedio también ha estado utilizando los anticuerpos producidos por la biotecnología como drogas. Esto es porque los anticuerpos son extremadamente buenos en atar específicamente a las estructuras moleculares según el principio de la cierre-y-llave. Su uso coloca de la oncología al tratamiento de enfermedades autoinmunes y de condiciones neurodegenerative.

Sin embargo, desarrollar tales drogas del anticuerpo es todo menos simple. El requisito básico está para que un anticuerpo ate a su molécula del objetivo de una manera óptima. Al mismo tiempo, una droga del anticuerpo debe satisfacer un ordenador principal de consideraciones adicionales. Por ejemplo, no debe accionar una inmunorespuesta en la carrocería, debe ser eficiente producir usando la biotecnología, y debe seguir siendo estable durante un largo periodo del tiempo.

Una vez que los científicos han encontrado un anticuerpo que ata a la estructura de objetivo molecular deseada, el proceso de desarrollo está lejos de encima. Bastante, esto marca el comienzo de una fase en la cual los investigadores utilicen la bioingeniería para intentar perfeccionar las propiedades del anticuerpo. Los científicos llevados por Sai Reddy, profesor en el departamento de la ciencia de los biosistemas y la ingeniería en ETH Zurich en Basilea, ahora han desarrollado un método del aprendizaje de máquina que soporta esta fase de la optimización, ayudando a desarrollar un anticuerpo más efectivo drogan.

Los robots no pueden manejar más que unos miles

Cuando los investigadores optimizan una molécula entera del anticuerpo en su forma terapéutica (es decir no apenas un fragmento de un anticuerpo), comenzaba con un candidato del guía del anticuerpo que ata razonablemente bien a la estructura de objetivo deseada. Entonces los investigadores transforman aleatoriamente el gen que lleva la heliografía para el anticuerpo para producir a unos miles candidatos relacionados del anticuerpo en el laboratorio. El paso siguiente es explorar entre ellos para encontrar los que atan mejor a la estructura de objetivo.

“Con los procesos automatizados, usted puede probar a unos miles candidatos terapéuticos en un laboratorio. Pero no es realmente posible revisar más que ese,” Reddy dice. Típicamente, los mejores docena anticuerpos de esta investigación se mueven conectado al paso siguiente y se prueban para como de bien cumplen consideraciones adicionales. “Final, esta aproximación le permite determinar el mejor anticuerpo de un grupo de unos miles,” él dice.

Centro común de candidato creciente masivo en el aprendizaje de máquina

Reddy y sus colegas ahora están utilizando el aprendizaje de máquina aumentar el equipo inicial de anticuerpos que se probarán a varios millones. “Cuanto más candidatos hay elegir de, cuanto mayor es la ocasión de encontrar a un que cumple realmente todas las consideraciones necesarias para el revelado de la droga,” Reddy dicen.

Los investigadores de ETH proporcionaron la prueba del concepto para su nuevo método usando el medicamento para el cáncer Herceptin del anticuerpo de Roche, que ha estado en el mercado por 20 años.

Pero no observábamos para hacer las sugerencias para que cómo lo perfeccione - usted no puede apenas cambiar retroactivo una droga aprobada. Nuestra razón de elegir este anticuerpo es porque es bien sabido en la comunidad científica y porque su estructura se publica en bases de datos del abierto-acceso.”

Sai Reddy, profesor, departamento de la ciencia de los biosistemas e ingeniería, ETH Zurich, Basilea

Predicciones de la computador

Comenzando de la serie de la DNA del anticuerpo de Herceptin, los investigadores de ETH creados cerca de 40.000 relacionaron los anticuerpos usando un método de la mutación de CRISPR que desarrollaron hace unos años. Los experimentos mostraron que 10.000 de ellos para limitar bien a la proteína en la pregunta, una proteína específica del objetivo de la superficie de la célula. Los científicos utilizaron las series de la DNA de estos 40.000 anticuerpos para entrenar a un algoritmo de aprendizaje de máquina.

Entonces aplicaron el algoritmo entrenado para explorar una base de datos de 70 millones de series potenciales de la DNA del anticuerpo. Para estos 70 millones de candidatos, el algoritmo predijo que como de bien los anticuerpos correspondientes atarían a la proteína del objetivo, dando por resultado un filete de millones de series preveídas para atar.

Usando otros modelos de ordenador, los científicos predijeron que como de bien estos millones de series cumplirían las consideraciones adicionales para el revelado de la droga (tolerancia, producción, propiedades físicas). Esto redujo el número de series del candidato a 8.000.

Anticuerpos perfeccionados encontrados

Del filete de las series optimizadas del candidato en su computador, los científicos seleccionaron 55 series de las cuales producir los anticuerpos en el laboratorio y caracterizar sus propiedades. Los experimentos subsiguientes mostraron que varia de ellos para limitar incluso mejor a la proteína que Herceptin sí mismo del objetivo, así como para ser más fáciles de producir y más estable que Herceptin. “Una nueva variante se puede incluso tolerar mejor en la carrocería que Herceptin,” dice Reddy. “Se sabe que Herceptin acciona una inmunorespuesta débil, pero esto no es típicamente un problema en este caso.” Sin embargo, es un problema para muchos otros anticuerpos y es necesario prevenir para el revelado de la droga.

Los científicos de ETH ahora están aplicando su método de la inteligencia artificial para optimizar las drogas del anticuerpo que están en el revelado clínico. Con este fin, fundaron recientemente el Biologics del deepCDR del efecto de ETH, que partners con el primero tiempo y las compañías establecidas de Biotech y farmacéuticas para el revelado de la droga del anticuerpo.

Source:
Journal reference:

Mason, D.M., et al. (2021) Optimization of therapeutic antibodies by predicting antigen specificity from antibody sequence via deep learning. Nature Biomedical Engineering. doi.org/10.1038/s41551-021-00699-9.