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HP1a est un régulateur épigénétique principal qui met à jour l'intégrité de chromosome

L'information du génome humain est codée par approximativement 3 milliards de paires de bases d'ADN et empaquetée dans 23 paires de chromosomes. Si tous les chromosomes pourraient être démêlés et linéairement alignés, ils seraient un filetage mince d'environ 2 mètres. La molécule d'ADN doit être considérable empaquetée pour s'adapter à l'intérieur du noyau, la taille dont est dans la gamme de micromètre.

Le filetage d'ADN n'est pas simplement farci dans le noyau de cellules. Au lieu de cela, il est plié d'une voie très dispensée de s'assurer que les différentes parties du génome, parfois plusieurs milliers de paires de bases à partir de l'un l'autre, peuvent intercommuniquer pour des fonctions des gènes appropriées, »

Nicola Iovino, chef de groupe, MPI d'immunobiologie et Epigenetics à Fribourg

Une partie de cet emballage sont des protéines d'histone agissant en tant que les boisseaux autour dont l'ADN est winded et compact de ce fait. Ce composé d'ADN et de protéines est chromatine appelée. En soi, la chromatine est le fondement pour davantage d'emballage du matériel génétique dans les chromosomes dont la structure est en grande partie connue pour sa forme croisée caractéristique. Les chromosomes eux-mêmes occupent des positions distinctes dans le noyau, connu sous le nom de territoires du chromosome, qui activent également l'emballage et l'organisme efficaces du génome.

Les pleines machines contribuant à cet organisme de la chromatine 3D restent encore inconnues. Maintenant le laboratoire de Nicola Iovino au MPI à Fribourg, en collaboration avec Luca Giorgetti de l'institut de Friedrich Miescher à Bâle (Suisse), pouvait montrer le rôle principal de la protéine 1a (HP1a) d'hétérochromatine dans la réorganisation de la structure de la chromatine 3D après fécondation.

En combinant la génétique puissante de drosophile avec le génome 3D modélisant, ils ont découvert que HP1a est exigé pour déterminer une structure correcte de la chromatine 3D aux niveaux hiérarchiques multiples pendant le développement embryonnaire précoce.

Embryons tôt comme modèle pour étudier la reprogrammation de chromatine

Le degré d'emballage ainsi que de l'activité de gène correspondante est influencé par des modifications épigénétiques. Ce sont de petits groupes chimiques qui sont montés sur les histones. Des « protéines qui effectuent ces modifications épigénétiques peuvent être considérées en tant qu'étant des auteurs, des effaceurs ou lecteur de la modification épigénétique donnée. Nous avons découvert que la protéine HP1a de lecteur est exigée pour déterminer la structure de la chromatine pendant le développement embryonnaire précoce dans la drosophile », dit FIDES Zenk, premier-auteur de l'étude.

Le développement embryonnaire précoce est un hublot particulièrement intéressant de temps pour étudier les procédés régissant l'organisme de la chromatine. À la fécondation, deux cellules hautement spécialisées - sperme et oeuf - détonateur. Le zygote totipotent donnant droit provoquera éventuel toutes les différentes cellules du fuselage.

Intéressant la plupart des modifications épigénétiques qui forment la chromatine sont effacées et doivent être de novo déterminé. Dans la drosophile, le laboratoire de Nicola Iovino avait précédemment montré cela après que la chromatine de fécondation subisse des événements importants de restructuration. Ainsi, c'est le système modèle idéal pour étudier les procédés étant à la base de l'établissement de la structure de la chromatine.

Établissement de novo d'architecture du génome 3D

Quand le génome du zygote est activé pour la première fois après fécondation, il déclenche la réorganisation de novo globale de la chromatine 3D comprenant un groupement des régions fortement compactes autour du centromère (pericentromeric), du pliage des armes de chromosome et de la ségrégation des chromosomes dans les compartiments actifs et inactifs. « Nous avons recensé HP1a comme régulateur épigénétique important nécessaire pour mettre à jour l'intégrité individuelle de chromosome mais également central pour déterminer la structure globale du génome dans l'embryon tôt, » dit Nicola Iovino.

simulation du génome 3D

Ces découvertes et caractéristiques rassemblées en embryons de drosophile ont été alors employées par des collaborateurs du fil d'institut de Friedrich (FMI) Miescher par Luca Giorgetti pour établir les modèles en trois dimensions réalistes des chromosomes. C'est possible parce que les chromosomes à l'intérieur du noyau de cellules sont des polymères, des molécules très grandes composées de réseaux de plus petites composantes (monomères) - dans ce cas paires de bases consécutives d'ADN et les protéines ADN-grippantes qui constituent ensemble la fibre de chromatine. Comme tous autres polymères, que ce soit la soie, le polyéthylène ou le polyester, chromatine se conforme à un ensemble général de lois matérielles décrites par une succursale de la physique connue sous le nom de « physique de polymère ». Ces lois peuvent être codées dans des programmes informatiques et être employées pour simuler la forme en trois dimensions des chromosomes au noyau.

« L'avantage de la méthode est qu'il laisse simuler les effets très d'un grand nombre de mutations. Ceci permet à des chercheurs d'explorer les scénarios qui sont au delà d'extension expérimentale, telle que l'épuisement simultané de beaucoup de différentes protéines qui auraient besoin de des années de travail de laboratoire. En comparant des simulations aux résultats des expériences, cette approche laisse également évaluer des hypothèses alternatives au sujet des mécanismes qui s'étendent à la base des observations expérimentales, » dit Luca Giorgetti, groupent le chef à l'institut de Friedrich Miescher à Bâle.

Dans ce cas, les chercheurs de FMI avaient l'habitude des modèles de polymère du génome entier de drosophile pour poser la question : basé sur les lois fondamentales de la physique de polymère, est-il possible que l'épuisement d'une protéine unique - HP1 - mène à un changement massif des associations et de la forme des chromosomes au noyau ? Ou les mécanismes complémentaires sont-ils nécessaires pour expliquer les observations expérimentales ? « Nous avons constaté que le démontage de la protéine à ses accepteurs dans les simulations a représenté l'ensemble complet des résultats expérimentaux, de ce fait fournir davantage de confirmation que les jeux HP1 une fonction clé en déterminant la structure en trois dimensions du génome » indique Yinxiu Zhan, Co-premier-auteur de l'étude.

Source:
Journal reference:

Zenk, F., et al. (2021) HP1 drives de novo 3D genome reorganization in early Drosophila embryos. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03460-z.