Attenzione: questa pagina è una traduzione automatica di questa pagina originariamente in lingua inglese. Si prega di notare in quanto le traduzioni sono generate da macchine, non tutte le traduzioni saranno perfetti. Questo sito web e le sue pagine web sono destinati ad essere letto in inglese. Ogni traduzione del sito e le sue pagine web possono essere imprecise e inesatte, in tutto o in parte. Questa traduzione è fornita per comodità.

HP1a è un regolatore epigenetico chiave che mantiene l'integrità del cromosoma

Le informazioni del genoma umano sono codificate da circa 3 miliardo coppie di basi del DNA e sono imballate in 23 paia dei cromosomi. Se tutti i cromosomi potessero essere districati ed essere stati allineati linearmente, sarebbero un thread sottile di circa 2 metri. La molecola del DNA deve essere imballata estesamente per adattarsi dentro il nucleo, la dimensione di cui è nell'intervallo di micrometro.

Il thread del DNA non è farcito semplicemente nel nucleo delle cellule. Invece, profilatura in un modo molto organizzato assicurarsi che le parti differenti del genoma, a volte parecchie migliaia di coppie di basi a partire da a vicenda, possano comunicare per le funzioni appropriate del gene,„

Nicola Iovino, guida del gruppo, MPI del Immunobiology e Epigenetics a Friburgo

La parte di questa che imballa è proteine dell'istone che fungono da bobine intorno a cui il DNA è arrotolato e quindi compresso. Questo complesso di DNA e di proteine è chiamato cromatina. Come tale, la cromatina è il fondamento per ulteriore imballaggio del materiale genetico nei cromosomi di cui la struttura principalmente è conosciuta per la sua forma trasversale caratteristica. I cromosomi stessi occupano le posizioni distinte all'interno del nucleo, conosciuto come i territori del cromosoma, che egualmente permettono all'imballaggio ed all'organizzazione efficienti del genoma.

Il macchinario pieno che contribuisce a questa organizzazione della cromatina 3D rimane inesplorato. Ora il laboratorio di Nicola Iovino al MPI a Friburgo, in collaborazione con Luca Giorgetti dall'istituto di Friedrich Miescher a Basilea (Svizzera), poteva mostrare il ruolo fondamentale della proteina 1a (HP1a) dell'eterocromatina nella riorganizzazione della struttura della cromatina 3D dopo fertilizzazione.

Combinando la genetica potente della drosofila con il genoma 3D che modella, hanno scoperto che HP1a è richiesto di stabilire una struttura adeguata della cromatina 3D ai livelli gerarchici multipli durante lo sviluppo embrionale iniziale.

Embrioni in anticipo come modello per studiare riprogrammare della cromatina

Il grado di imballaggio come pure dell'attività di gene corrispondente è influenzato tramite le modifiche epigenetiche. Questi sono piccoli gruppi chimici che sono installati sugli istoni. “Le proteine che effettuano queste modifiche epigenetiche possono essere pensate a come essendo furieri, gomme o lettore della modifica epigenetica data. Abbiamo scoperto che la proteina HP1a del lettore è richiesta di stabilire la struttura della cromatina durante lo sviluppo embrionale iniziale in drosofila„, diciamo il Fides Zenk, primo autore dello studio.

Lo sviluppo embrionale iniziale è una finestra particolarmente interessante di tempo per studiare i trattamenti che governano l'organizzazione di cromatina. A fertilizzazione, due celle altamente specializzate - sperma ed uovo - fusibile. Lo zygote totipotent risultante infine provocherà tutte le celle differenti dell'organismo.

Interessante la maggior parte delle modifiche epigenetiche che modellano la cromatina sono cancellate e devono essere de novo stabilito. In drosofila, il laboratorio di Nicola Iovino precedentemente aveva indicato quello dopo che la cromatina di fertilizzazione subisce gli eventi importanti della ristrutturazione. Quindi, è il sistema-modello ideale per studiare i trattamenti che sono alla base dell'istituzione della struttura della cromatina.

Istituzione di De novo di architettura del genoma 3D

Quando il genoma dello zygote è attivato per la prima volta dopo fertilizzazione, avvia la riorganizzazione globale della cromatina di de novo 3D compreso un raggruppamento delle regioni altamente compresse intorno al centromero (pericentromeric), alla piegatura delle armi del cromosoma ed alla segregazione dei cromosomi nei compartimenti attivi ed inattivi. “Abbiamo identificato HP1a come regolatore epigenetico importante necessario per mantenere l'integrità determinata del cromosoma ma anche centrale per l'instaurazione della struttura globale del genoma nell'embrione in anticipo,„ dice Nicola Iovino.

simulazione del genoma 3D

Questi risultati e dati raccolti negli embrioni della drosofila poi sono stati usati dai collaboratori dal cavo dell'istituto di Friedrich (FMI) Miescher da Luca Giorgetti per sviluppare i modelli tridimensionali realistici dei cromosomi. Ciò è possibile perché i cromosomi dentro il nucleo delle cellule sono polimeri, molecole molto grandi composte di catene di più piccole componenti (monomeri) - in questo caso coppie di basi consecutive del DNA e le proteine dell'DNA-associazione che costituiscono insieme la fibra della cromatina. Come tutti i altri polimeri, sia seta, il polietilene o il poliestere, cromatina obbedisce ad un insieme generale delle leggi fisiche descritte da un ramo di fisica conosciuto come “la fisica del polimero„. Queste leggi possono essere codificate nei programmi informatici ed essere usate per simulare la forma tridimensionale dei cromosomi nel nucleo.

“Il vantaggio di questo approccio è che concede simulare gli effetti molto di tantissime mutazioni. Ciò permette ai ricercatori di esplorare gli scenari che sono oltre lo sbraccio sperimentale, quale lo svuotamento simultaneo di molte proteine differenti che richiederebbero gli anni di lavoro di laboratorio. Paragonando le simulazioni al risultato degli esperimenti, questo approccio egualmente concede verificare le ipotesi alternative riguardo ai meccanismi che stendono alla base delle osservazioni sperimentali,„ dice Luca Giorgetti, raggruppa la guida all'istituto di Friedrich Miescher a Basilea.

In questo caso, i ricercatori di FMI hanno usato i modelli del polimero di intero genoma della drosofila per fare la domanda: sulla base delle leggi fondamentali di fisica del polimero, è possibile che lo svuotamento di singola proteina - HP1 - piombo ad un cambiamento massiccio nelle associazioni e nella forma dei cromosomi nel nucleo? O sono i meccanismi supplementari necessari per spiegare le osservazioni sperimentali? “Abbiamo trovato che la rimozione della proteina alle sue sedi del legame nelle simulazioni ha rappresentato la serie completa di risultati sperimentali, così la fornitura di conferma ulteriore che i giochi HP1 un ruolo chiave nell'instaurazione della struttura tridimensionale del genoma„ dice Yinxiu Zhan, co-primo-autore dello studio.

Source:
Journal reference:

Zenk, F., et al. (2021) HP1 drives de novo 3D genome reorganization in early Drosophila embryos. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03460-z.