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HP1a é um regulador epigenético chave que mantenha a integridade do cromossoma

A informação do genoma humano é codificada por aproximadamente 3 bilhão pares baixos do ADN e empacotada em 23 pares de cromossomas. Se todos os cromossomas poderiam ser deslindados e linear alinhado, seriam uma rosca fina de aproximadamente 2 medidores. A molécula do ADN deve extensivamente ser empacotada para caber dentro do núcleo, o tamanho de que está na escala do micrômetro.

A rosca do ADN não é enchida simplesmente no núcleo de pilha. Em lugar de, é dobrada em uma maneira muito organizada de assegurar-se de que as partes diferentes do genoma, às vezes diverso mil pares baixos longe de se, possam intercomunicar para funções apropriadas do gene,”

Nicola Iovino, líder do grupo, MPI do Immunobiology e Epigenetics em Freiburg

A parte desta que empacota é proteínas do histone que actuam porque os carretéis em torno de que o ADN é esbaforido e comprimido desse modo. Este complexo do ADN e das proteínas é chamado cromatina. Como tal, a cromatina é o fundament para um empacotamento mais adicional do material genético nos cromossomas cuja a estrutura é sabida na maior parte para sua forma transversal característica. Os cromossomas eles mesmos ocupam posições distintas dentro do núcleo, conhecido como os territórios do cromossoma, que igualmente permitem o empacotamento e a organização eficientes do genoma.

A maquinaria completa que contribui a esta organização da cromatina 3D permanece inexplorada. Agora o laboratório de Nicola Iovino no MPI em Freiburg, em colaboração com Luca Giorgetti do instituto de Friedrich Miescher em Basileia (Suíça), podia mostrar o papel fundamental da proteína 1a do heterochromatin (HP1a) na reorganização da estrutura da cromatina 3D após a fecundação.

Combinando a genética poderosa da drosófila com o genoma 3D que modela, descobriu que HP1a está exigido estabelecer uma estrutura apropriada da cromatina 3D a níveis hierárquicos múltiplos durante a revelação embrionária adiantada.

Embriões adiantados como um modelo para estudar reprogramming da cromatina

O grau de empacotamento assim como da actividade de gene correspondente é influenciado por alterações epigenéticas. Estes são os grupos químicos pequenos que são instalados nos histones. As “proteínas que realizam estas alterações epigenéticas podem ser pensadas de como sendo escritores, eliminadores ou leitor da alteração epigenética dada. Nós descobrimos que a proteína HP1a do leitor está exigida estabelecer a estrutura da cromatina durante a revelação embrionária adiantada na drosófila”, dizemos Fides Zenk, primeiro-autor do estudo.

A revelação embrionária adiantada é um indicador particularmente interessante do tempo para estudar os processos que governam a organização da cromatina. Na fecundação, duas pilhas altamente especializadas - esperma e ovo - fusível. O zygote totipotent resultante causará finalmente todas as pilhas diferentes do corpo.

Interessante a maioria das alterações epigenéticas que dão forma à cromatina são apagadas e têm que ser de estabelecido novo. Na drosófila, o laboratório de Nicola Iovino tinha mostrado previamente aquele depois que a cromatina da fecundação se submete a eventos principais da reestruturação. Assim, é o sistema modelo ideal para estudar os processos que são a base do estabelecimento da estrutura da cromatina.

Estabelecimento de De novo da arquitetura do genoma 3D

Quando o genoma do zygote é activado pela primeira vez após a fecundação, provoca a reorganização global da cromatina de novo 3D que inclui uma aglomeração de regiões altamente comprimidas em torno do centrómero (pericentromeric), da dobradura dos braços do cromossoma e da segregação dos cromossomas em compartimentos activos e inactivos. “Nós identificamos HP1a como um regulador epigenético importante necessário manter a integridade individual do cromossoma mas igualmente central para estabelecer a estrutura global do genoma no embrião adiantado,” diz Nicola Iovino.

simulação do genoma 3D

Estes resultados e dados recolhidos em embriões da drosófila têm sido usados então por colaboradores do chumbo do instituto de Friedrich (FMI) Miescher por Luca Giorgetti para construir modelos tridimensionais realísticos dos cromossomas. Isto é possível porque os cromossomas dentro do núcleo de pilha são polímeros, moléculas muito grandes compor das correntes de componentes menores (monómeros) - neste caso os pares consecutivos da base do ADN e as proteínas ADN-obrigatórias que constituem junto a fibra da cromatina. Como todos polímeros restantes, seja ele seda, polietileno ou o poliéster, cromatina obedece um grupo geral de leis físicas descritas por um ramo da física conhecido como do “a física polímero”. Estas leis podem ser codificadas em programas informáticos e ser usadas para simular a forma tridimensional dos cromossomas no núcleo.

“A vantagem desta aproximação é que reserva simular os efeitos muito de um grande número mutações. Isto permite pesquisadores de explorar as encenações que são além do alcance experimental, tal como a prostração simultânea de muitas proteínas diferentes que exigiriam anos de trabalho de laboratório. Comparando simulações com o resultado das experiências, esta aproximação igualmente reserva testar hipóteses alternativas a respeito dos mecanismos que colocam na base de observações experimentais,” diz Luca Giorgetti, agrupa o líder no instituto de Friedrich Miescher em Basileia.

Neste caso, os pesquisadores de FMI usaram modelos do polímero do genoma inteiro da drosófila para fazer a pergunta: baseado nas leis de base da física do polímero, é possível que a prostração de uma única proteína - HP1 - conduz a uma mudança maciça nas associações e na forma dos cromossomas no núcleo? Ou são os mecanismos adicionais necessários para explicar as observações experimentais? “Nós encontramos que a remoção da proteína a seus locais obrigatórios nas simulações esclareceu o conjunto completo de resultados experimentais, assim o fornecimento de uma confirmação mais adicional que os jogos HP1 um papel chave em estabelecer a estrutura tridimensional do genoma” dizem Yinxiu Zhan, co-primeiro-autor do estudo.

Source:
Journal reference:

Zenk, F., et al. (2021) HP1 drives de novo 3D genome reorganization in early Drosophila embryos. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03460-z.