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HP1a es un regulador epigenético dominante que mantiene integridad del cromosoma

La información del genoma humano es codificada por aproximadamente 3 mil millones pares bajos de la DNA y empaquetada en 23 pares de cromosomas. Si todos los cromosomas podrían ser desenredados y ser alineados lineal, serían una rosca fina de cerca de 2 contadores. La molécula de la DNA se debe empaquetar extensivamente para ajustar dentro del núcleo, la talla cuyo está en el alcance del micrómetro.

La rosca de la DNA no se rellena simple en el núcleo de célula. En lugar, se dobla de una manera muy ordenada de asegurarse de que diversas partes del genoma, a veces varios miles de pares de la base lejos de uno a, pueden comunicarse entre sí para las funciones apropiadas del gen,”

Nicola Iovino, líder del grupo, MPI del Immunobiology y Epigenetics en Friburgo

La parte de esto que empaqueta es proteínas de la histona que actúan pues los carretes alrededor de los cuales la DNA es venteada y de tal modo condensada. Este complejo de la DNA y de las proteínas se llama cromatina. Como tal, la cromatina es el fundamento para el empaquetado adicional del material genético en los cromosomas cuya estructura se sabe sobre todo para su forma cruzada característica. Los cromosomas ellos mismos ocupan posiciones distintas dentro del núcleo, conocido como territorios del cromosoma, que también habilitan el empaquetado y la organización eficientes del genoma.

La maquinaria completa que contribuye a esta organización de la cromatina 3D sigue siendo inexplorada. Ahora el laboratorio de Nicola Iovino en el MPI en Friburgo, en colaboración con Luca Giorgetti del instituto de Friedrich Miescher en Basilea (Suiza), podía mostrar el papel fundamental de la proteína 1a (HP1a) de la heterocromatina en la reorganizaci n de la estructura de la cromatina 3D después de la fertilización.

Combinando genética potente de la Drosophila con el genoma 3D que modelaba, ella descubrió que HP1a está requerido establecer una estructura apropiada de la cromatina 3D en los niveles jerárquicos múltiples durante el revelado embrionario temprano.

Embriones tempranos como modelo para estudiar la reprogramación de la cromatina

El grado de empaquetado así como de la actividad de gen correspondiente es influenciado por modificaciones epigenéticas. Éstos son los pequeños grupos químicos que se instalan en las histonas. Las “proteínas que realizan estas modificaciones epigenéticas se pueden pensar en como siendo programas de escritura, borradores o programa de lectura de la modificación epigenética dada. Descubrimos que la proteína HP1a del programa de lectura está requerida establecer la estructura de la cromatina durante el revelado embrionario temprano en Drosophila”, decimos FIDES Zenk, primero-autor del estudio.

El revelado embrionario temprano es una ventana determinado interesante del tiempo para estudiar los procesos que regulan la organización de la cromatina. En la fertilización, dos células sumamente especializadas - esperma y huevo - fusible. El zygote totipotencial resultante dará lugar final a todas las células diferentes de la carrocería.

La mayor parte de las modificaciones epigenéticas que dan forma cromatina se borran interesante y tienen que ser de establecido novo. En Drosophila, el laboratorio de Nicola Iovino había mostrado previamente eso después de que la cromatina de la fertilización experimente acciones importantes de la reestructuración. Así, es el sistema modelo ideal para estudiar los procesos que son la base de los efectivoses de la estructura de la cromatina.

Efectivoses de De novo de la configuración del genoma 3D

Cuando el genoma del zygote se activa por primera vez después de la fertilización, acciona la reorganizaci n global de la cromatina de novo 3D incluyendo un agrupamiento de regiones altamente condensadas alrededor del centrómero (pericentromeric), del plegamiento de las armas del cromosoma y de la segregación de cromosomas en las divisiones activas e inactivas. “Determinamos HP1a como regulador epigenético importante necesario mantener integridad individual del cromosoma pero también central para establecer la estructura global del genoma en el embrión temprano,” dice a Nicola Iovino.

simulación del genoma 3D

Estas conclusión y datos cerco en embriones de la Drosophila entonces han sido utilizados por los colaboradores del guía del instituto de Friedrich (FMI) Miescher de Luca Giorgetti para construir modelos tridimensionales realistas de cromosomas. Esto es posible porque los cromosomas dentro del núcleo de célula son polímeros, moléculas muy grandes integradas por las cadenas de componentes más pequeños (monómeros) - en este caso los pares consecutivos de la base de la DNA y las proteínas DNA-obligatorias que junta constituyen la fibra de la cromatina. Como el resto de los polímeros, sea la seda, el polietileno o el poliéster, cromatina obedece un equipo general de leyes físicas descritas por un brazo de la física conocido como “física del polímero”. Estas leyes se pueden codificar en programas de computadora y utilizar para simular la forma tridimensional de cromosomas en el núcleo.

“La ventaja de esta aproximación es que permite el simular de los efectos muy de un gran número de mutaciones. Esto permite a investigadores explorar los decorados que están más allá de alcance experimental, tal como el agotamiento simultáneo de muchas diversas proteínas que requerirían años de trabajo de laboratorio. Comparando simulaciones con el resultado de experimentos, esta aproximación también permite probar hipótesis alternativas referentes a los mecanismos que ponen en la base de observaciones experimentales,” dice a Luca Giorgetti, agrupa al líder en el instituto de Friedrich Miescher en Basilea.

En este caso, los investigadores de FMI utilizaron modelos del polímero del genoma entero de la Drosophila para hacer la pregunta: ¿de acuerdo con las leyes orgánicas de la física del polímero, es posible que el agotamiento de una única proteína - HP1 - lleva a un cambio masivo en las asociaciones y la forma de cromosomas en el núcleo? ¿O son los mecanismos adicionales necesarios para explicar las observaciones experimentales? “Encontramos que el retiro de la proteína a sus puntos de enlace en las simulaciones explicó el equipo completo de resultados experimentales, así ofrecer la confirmación adicional que los juegos HP1 un papel dominante en el establecimiento de la estructura tridimensional del genoma” dicen Yinxiu Zhan, co-primero-autor del estudio.

Source:
Journal reference:

Zenk, F., et al. (2021) HP1 drives de novo 3D genome reorganization in early Drosophila embryos. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03460-z.