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S-2-hydroxyglutarate maintient des cellules endothéliales dans un état inactif, indique l'étude

La face interne des vaisseaux sanguins est rayée par une couche mince comme une feuille de papier à cigarette de cellules connues sous le nom d'endothélium, qui forme un barrage essentiel entre le sang et le tissu environnant. La structure cellulaire unique-posée introduit l'échange de l'oxygène et des éléments nutritifs, tout en simultanément évitant la fuite excessive des composants du sang.

Seulement quand les besoins métaboliques du tissu environnant augmentent, par exemple, pendant l'accroissement, la cicatrisation ou le développement de tumeur, faites les cellules endothéliales abandonnent cette association stable de cellules afin de diviser et former les vaisseaux sanguins neufs. Les signes qui déclenchent cette activation ont été throroughly étudiés. Précédemment, cependant, peu a été connu au sujet de la façon dont les cellules endothéliales mettent à jour leur condition posante stable.

Est ce ce que les scientifiques à l'institut de Berlin de la santé (BIH) chez Charité ont maintenant vérifié avec une équipe de recherche internationale. Ils ont publié leurs découvertes en biologie cellulaire de nature de tourillon.

Michael Potente est un chercheur de cardiologue et de vaisseau sanguin. Il a obtenu au BIH du Max Planck Institute pour la recherche de coeur et de poumon juste il y a quelques mois, et entre maintenant dans son laboratoire neuf dans la construction récent ouverte de Käthe Beutler sur le campus Berlin Buch. Là il conduira la recherche au centre de BIH et de MDC pour la biomédecine vasculaire.

« Même en ces périodes turbulentes, nous avions travaillé vigoureusement sur notre projet principal pour comprendre mieux des vaisseaux sanguins, » explique le professeur de la biomédecine vasculaire. Les « vaisseaux sanguins sont partout dans le fuselage, et ils jouent également une fonction clé dans beaucoup de maladies. »

Normalement, les vaisseaux sanguins dans le fuselage adulte sont dans une condition posante stable. Les capillaires vasculaires neufs poussent seulement rarement, par exemple, pendant le cycle menstruel femelle, la cicatrisation ou pendant des procédés pathologiques tels que la croissance tumorale. Les signes qui stimulent les cellules endothéliales se diviser sont en grande partie connus.

Nous avons voulu comprendre au lieu ce qui maintient des cellules endothéliales dans un état inactif - également connu sous le nom d'arrêt progressif. »

Michael Potente, chercheur de cardiologue et de vaisseau sanguin, BIH chez Charité

Les scientifiques de son équipe ont déjà eu une bonne idée où examiner : « Il y a des facteurs qui empêchent des cellules de proliférer. Un tel facteur est FOXO1, qui règle la transcription d'information génétique en cellules ; si nous coupons FOXO1 en cellules endothéliales, ceci mène à l'accroissement excessif de récipient. Réciproquement, nous pouvons arrêter la formation de vaisseau sanguin en alimentant particulièrement ce facteur. Nous avons voulu découvrir comment exact FOXO1 fait ceci, » explique Jorge Andrade, un des trois auteurs importants du papier.

S-2-hydroxyglutarate en tant que « facteur apaisant endothélial » ?

Pour faire ceci, les scientifiques ont transféré une forme sans interruption active de FOXO1 dans des cellules endothéliales. Ceci a fait cesser de se diviser et demeurer les cellules endothéliales dans une condition de l'inactivité. Pour découvrir comment FOXO1 fait ceci, les chercheurs ont vérifié le métabolisme des cellules. À cet effet, ils ont isolé tous les métabolites des cellules, qui sont également connues comme métabolites.

« Dans ce procédé, nous avons vu que la concentration du hydoxyglutarate 2, en particulier, a augmenté en raison de FOXO1. Cette métabolite est déjà devenue très bien connue en médicament de cancer, » la côte d'Ana d'états, un autre auteur important du papier.

Cependant, les chercheurs ont constaté que c'est un type particulier 2 du hydroxyglutarate S-2-hydroxyglutarate appelé. « Cette variante diffère en structure et fonctionnement de la métabolite produite en quelques cellules cancéreuses, » la côte indique.

Pour confirmer le rôle de S-2-hydroxyglutarate comme « facteur apaisant endothélial possible, » les scientifiques ont entrepris d'autres expériences sur des cellules endothéliales. Ils ont ajouté la substance aux cellules endothéliales normales dans concentrations variées et pour différentes durées. « Nous avons observé que seul S-2-hydroxyglutarate peut maintenir des cellules endothéliales dans une condition d'arrêt progressif, » explique Chenyue Shi, le troisième auteur important du papier.

Davantage de recherche a prouvé que S-2-hydroxyglutarate exerce son effet en réglant la transcription d'accroissement-régler des gènes. Dans des modèles de souris, la métabolite a également évité l'accroissement des récipients neufs, mais n'a exercé aucun effet négatif sur les vaisseaux sanguins existants. Quand les scientifiques ont retiré S-2-hydroxyglutarate, les cellules endothéliales ont regagné leur capacité de former les vaisseaux sanguins neufs.

Influence visée sur des vaisseaux sanguins

« Particulièrement compte tenu du fait que « un trop grand nombre » ou « trop peu de » vaisseaux sanguins neufs jouent un rôle dans beaucoup de maladies, il est énormément important que nous comprennent mieux les mécanismes fondamentaux étant à la base de ces procédés, » est comment Potente récapitule les résultats. « Notre objectif à long terme est de pouvoir influencer thérapeutiquement le développement et le fonctionnement des vaisseaux sanguins d'une façon visée, et si possible, sans aucun effet secondaire. Nous sommes venus une opération plus près de cet objectif avec notre travail. »

Source:
Journal reference:

Andrade, J., et al. (2021) Control of endothelial quiescence by FOXO-regulated metabolites. Nature Cell Biology. doi.org/10.1038/s41556-021-00637-6.