Advertencia: Esta página es una traducción de esta página originalmente en inglés. Tenga en cuenta ya que las traducciones son generadas por máquinas, no que todos traducción será perfecto. Este sitio Web y sus páginas están destinadas a leerse en inglés. Cualquier traducción de este sitio Web y su páginas Web puede ser imprecisa e inexacta en su totalidad o en parte. Esta traducción se proporciona como una conveniencia.

La tecnología CRISPR-basada nueva puede llevar a las terapias epigenéticas potentes

Los científicos han imaginado cómo modificar la configuración básica de CRISPR para prolongar su alcance más allá del genoma y en qué se conoce como el epigenome -- proteínas y pequeñas moléculas que cierran sobre la DNA y controlan cuando y donde están con./desc. los genes cambiado.

En el 9 de abril de 2021 publicado papel, en la célula del gorrón, los investigadores en Uc San Francisco y el Whitehead Institute describen una herramienta CRISPR-basada nueva llamada “CRISPRoff,” que permite que los científicos apaguen casi cualquier gen en células humanas sin la fabricación de un único corrige a la clave genética. Los investigadores también muestran que una vez que se apaga un gen, sigue siendo inerte en los descendientes de la célula para los centenares de generaciones, a menos que se cambie detrás conectado con una herramienta complementaria llamada CRISPRon, también descrito en el papel.

Porque el epigenome juega un papel fundamental en muchas enfermedades, de la infección viral al cáncer, tecnología de CRISPRoff puede un día llevar a las terapias epigenéticas potentes. Y puesto que esta aproximación no implica cualquier DNA corrige, es probable ser más seguro que la terapéutica convencional de CRISPR, que se han sabido para causar cambios indeseados y potencialmente dañinos al genoma.

Aunque las terapias genéticas y celulares son el futuro del remedio, hay preocupaciones potenciales del seguro alrededor permanente de cambiar el genoma, que es porqué estamos intentando subir con otras maneras de utilizar CRISPR para tratar enfermedad.”

Lucas Gilbert, doctorado, profesor en el centro completo del cáncer de la familia de Helen Diller de UCSF y autor Co-Mayor del nuevo papel

CRISPR de transformación del genoma al editor del epigenome

CRISPR convencional se equipa de dos pedazos de hardware molecular que le hagan una herramienta gen-que corrige efectiva. Un componente es una enzima DNA-que corta con tijeras, que da a CRISPR la capacidad de alterar series de la DNA. La otra es una radiobrújula que se puede programar para poner a cero hacia adentro en cualquier serie de la DNA del interés, comunicando el mando exacto sobre donde corrige se hacen.

Para construir CRISPRoff, los investigadores dispensados con la enzima DNA-que corta con tijeras de CRISPR convencional funcionan mientras que conservan la radiobrújula, creando un CRISPR desnudo capaz de apuntar cualquier gen, pero de no corregirlo. Entonces ataron una enzima a este barebones CRISPR. Pero bastante que la DNA que empalma, esta enzima actúa en el epigenome.

La nueva herramienta apunta una característica epigenética determinada conocida como metilación de la DNA, que es una de muchas partes moleculares del epigenome. Cuando se desnaturaliza la DNA, una pequeña etiqueta química conocida como grupo metílico se pone a la DNA, que impone silencio a genes próximos. Aunque la metilación de la DNA ocurra naturalmente en todas las células mamíferas, CRISPRoff ofrece a científicos mando sin precedente sobre este proceso. Otra herramienta descrita en el papel, llamado CRISPRon, quita las marcas de la metilación depositadas por CRISPRoff, haciendo el proceso completo reversible.

“Ahora tenemos una herramienta simple que pueda imponer silencio a la gran mayoría de genes,” dijimos la pieza de Jonatán Weissman, del doctorado, del Whitehead Institute, el autor co-mayor del nuevo papel y a un miembro del profesorado anterior de UCSF. “Podemos hacer esto para los genes múltiples al mismo tiempo sin ningún daño de la DNA, y de una manera que pueda ser invertida. Es una gran herramienta para controlar la expresión génica.”

La “sorpresa importante” voltea un principio básico del epigenetics

De acuerdo con trabajo previo por un grupo en Italia, los investigadores se sentían confiados que CRISPRoff podría imponer silencio a genes específicos, pero sospecharon que un cierto 30 por ciento de genes humanos sería insensible a la nueva herramienta.

La DNA consiste en cuatro cartas genéticas -- A, C, G, T -- pero, solamente el Cs al lado del Gs puede ser desnaturalizado generalmente. Para complicar materias, los científicos han creído de largo que la metilación podría imponer silencio solamente a genes en los sitios en el genoma en donde las series del CG se concentran altamente, regiones conocidas como “islas de CpG.”

Puesto que casi un tercero de genes humanos falta las islas de CpG, los investigadores asumieron que la metilación no apagaría estos genes. Pero sus experimentos de CRISPRoff voltearon este dogma epigenético.

“Qué fue pensada antes de que este trabajo fuera que el 30 por ciento de los genes que no tienen las islas de CpG no fue controlado por la metilación de la DNA,” dijo a Gilbert. “Solamente nuestro trabajo muestra sin obstrucción que usted no requiere una isla de CpG apagar genes por la metilación. Eso, a mí, era una sorpresa importante.”

La herencia epigenética aumenta el potencial terapéutico de CRISPRoff

Los editores epigenéticos fáciles de usar como CRISPRoff tienen enorme potencial terapéutico, en parte grande porque, como el genoma, el epigenome puede ser heredado.

Cuando CRISPRoff impone silencio a un gen, no sólo el gen permanece lejos en la célula tratada, él también tirante lejos en los descendientes de la célula como divide, para tanto como 450 generaciones.

A la sorpresa de los investigadores, esto fue verdad incluso en la maduración de las células madres. Aunque la transición de la célula madre a la célula adulta distinguida implica telegrafiar de nuevo importante del epigenome, las marcas de la metilación depositadas por CRISPRoff fueron heredadas fielmente en una parte significativa de células que hicieron esta transición.

Estas conclusión sugieren que CRISPRoff necesitara solamente ser administrado una vez para tener efectos terapéuticos de duración, haciéndole una aproximación prometedora para tratar desordenes genéticos raros -- incluyendo el síndrome de Marfan, que afecta al tejido conectivo, al síndrome del trabajo, a un desorden del sistema inmune, y a ciertas formas del cáncer -- eso es causada por la actividad de una única copia dañada de un gen.

Los investigadores observaron que aunque CRISPRoff sea excepcionalmente prometedor, el trabajo adicional es necesario explotar su potencial terapéutico completo. El tiempo dirá si CRISPRoff y las tecnologías similares son de hecho “el futuro del remedio.”

Source:
Journal reference:

Nuñez, J.K., et al. (2021) Genome-wide programmable transcriptional memory by CRISPR-based epigenome editing. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.025.