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Le véhicule de distribution nouveau d'ARNm fournit l'alternative à LNPs pour les vaccins SARS-CoV-2

Les chercheurs aux Etats-Unis ont développé une plate-forme alternative de la distribution de l'ARN messager (ARNm) aux nanoparticles de lipide qui sont actuel employés dans les vaccins contre les coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère - l'agent qui entraîne la maladie 2019 (COVID-19) de coronavirus.

Les véhicules de distribution (LNP) de nanoparticle de lipide ont des propriétés immunostimulatory inhérentes qui peuvent induire des événements défavorables tels que des réactions allergiques.

Maintenant, le prélèvement de Ronald et les collègues de l'Université de Stanford en Californie ont développé une approche alternative qui emploie les tambours de chalut libérables de Charge-Modification appelés nouveaux d'un véhicule de distribution (CARTs).

« Utilisant ces véhicules par nature nonimmunogenic, nous pouvons régler l'immunogénicité vaccinique par l'inclusion des adjuvants Co-préparés tels que des oligonucléotides avec des motifs de CpG, » ils écrivons.

Les souris vaccinées avec le vaccin ARNm-CHARIOT-CpG ont développé thérapeutiquement les niveaux appropriés des anticorps de neutralisation contre le domaine récepteur-grippant (RBD) de la protéine virale du sike SARS-CoV-2.

Cette protéine de pointe négocie l'étape initiale du procédé d'infection en grippant à l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) de récepteur de cellule hôte.

Les anticorps de neutralisation de RBD-détail ont été produits dans la circulation et le liquide bronchique de poumon des animaux.

Le vaccin a également obtenu des réactions à cellule T intenses et durables du RBD-détail TH1, mémoire y compris de CD4+ et de CD8+ cellule T.

Une version de prétirage du papier est procurable sur le serveur de bioRxiv*, alors que l'article subit l'inspection professionnelle.

TRANSPORTEZ EN CHARRETTE les composés de méthodologie de plate-forme de la distribution effectivement, livrez et relâchez l
TRANSPORTEZ EN CHARRETTE les composés de méthodologie de plate-forme de la distribution effectivement, livrez et relâchez l'ARNm par l'intermédiaire de la formulation électrostatique de CHARIOT systémique et local de la gestion (a), de la prise cellulaire, de l'évasion endosomal, et de la traduction de la synthèse de CHARIOT de SARS-CoV-2 RBD ARNm (b) par l'intermédiaire de la polymérisation de sonnerie-ouverture (DBU=1,8- Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, TU=1- (phényle 3,5-bis (trifluoromethyl)) -) (c) constitution chimique du CHARIOT 3-cyclohexylthiourea, produits de dégradation, et charge-modification de l'expression du gène de journaliste de luciferase du mécanisme (d) in vivo par l'intermédiaire de la gestion systémique d'I.V. (est parti, 5μg le fLuc ARNm), et la quantification locale de gestion d'I.M. (2.5μg fLuc ARNm chaque flanc) (e) in vivo de l'expression d'ARNm à 4 heures inscrivent la gestion.

les vaccins d'ARNm ont pu adresser l'émergence des variantes neuves

La pandémie COVID-19 a rendu nécessaire le développement rapide des vaccins sûrs, efficaces, et évolutifs pour se protéger contre l'infection avec SARS-CoV-2.

les « vaccins d'ARNm offrent flexible et conçoivent rapidement qui tiendra compte des rétablissements suivants des produits pour adresser l'émergence des variantes neuves de virus, » disent les chercheurs.

Les vaccins actuel reconnus d'ARNm sont préparés avec des véhicules de distribution de LNP. Ces systèmes de distribution contiennent les lipides ionisables qui peuvent induire des événements défavorables. Ils contiennent également le polyéthylène glycol (ANCRAGE), qui peut contribuer aux réactions allergiques.

« Un aspect important pour la réussite et l'amélioration continues de la thérapeutique basée sur ARNm en général sera de produire l'accès à de divers choix des véhicules de distribution sûrs avec le produit chimique variable et des propriétés biologiques, » dit le prélèvement et l'équipe.

L'émergence récente des mutations dans SARS-CoV-2 la pointe RBD qui ont été montrés pour négocier l'évasion de l'immunité vaccin-induite également souligne le besoin urgent pour les plates-formes vacciniques flexibles et rapidement capables de s'adapter.

Les CHARIOTS sont des oligomères promptement productibles et évolutifs qui encapsulent électrostatiquement l'ARNm et le livrent dans des cellules.

« Contrairement à LNPs, chariots n'ayez les effets immunostimulatory pas non spécifiques, qui laisse plus de souplesse pour que le modèle vaccinique et l'option choisisse l'adjuvant approprié Co-pour livrer avec l'ARNm, plutôt que comptant sur les propriétés inhérentes d'immunogénicité de LNPs, » dit l'équipe.

Que les chercheurs ont-ils fait ?

Maintenant, le prélèvement et les collègues ont développé un vaccin basé sur ARNm codant SARS-CoV-2 la pointe RBD qui est préparée avec une plate-forme et une cytidine-phosphate-guanosine très efficaces, non-toxiques, ancrage Ancrage de chariots de la distribution d'ARNm (CpG) comme adjuvant.

L'adjuvant de CpG active directement le plasmacytoid dendritique et des cellules de B, contribuant à l'admission des réactions immunitaires innées et adaptatives.

L'équipe comparée l'utilisation de ce RBD ARNm + plate-forme de CPG-CHARIOT utilisant un vaccin qui n'a pas contenu CpG (ARNm-CHARIOT de RBD) dans les souris.

Les souris vaccinées avec RBD ARNm + CPG-CHARIOT ont développé l'immunoglobuline G robuste de RBD-détail (IgG) et les réactions des anticorps d'IgM dans la circulation juste quatre jours suivant l'immunisation.

Les réactions des anticorps de RBD-détail chez les souris qui ont reçu le CpG chronique ont dépassé ceux observés parmi les souris qui n'ont pas reçu le CpG.  Par le jour 60, les niveaux de toutes les classes des anticorps de RBD-détail étaient plus élevés dans le sérum des souris vaccinées avec le vaccin CPG-contenant.

Les niveaux plus élevés induits vacciniques CPG-contenants des anticorps de neutralisation

Ensuite, l'équipe a vérifié les antisérums pour que leur capacité empêche l'interaction RBD-ACE2 et bloquer pseudotyped l'entrée virale dans des cellules d'ACE2-expressing.

Sur la vaccination suivante du jour 28, le niveau des anticorps de neutralisation était sensiblement plus élevé chez les souris qui avaient reçu le CpG que parmi les souris qui n'ont pas eu.

Les antisérums des souris de CpG ont également manifesté un degré sensiblement plus élevé de blocage d'ACE2 et la neutralisation du virus pseudotyped que des antisérums des souris non-CpG.

Pour évaluer la présence du RBD-détail IgG dans les poumons des animaux, l'équipe a rassemblé le lavage bronchoalvéolaire (BAL) sur l'immunisation suivante du jour 60 et a exécuté un ELISA.

le RBD-détail IgG ont été trouvés en BAL rassemblé des souris de CpG et des souris non-CpG.

Que diriez-vous de la réponse cellulaire ?

Le RBD ARNm + de CPG-CHARIOT de vaccin réactions à cellule T intenses également et durables induites du RBD-détail TH1, mémoire y compris de CD4+ et de CD8+ cellule T.

« Remarquablement, sur le restimulation de protéine de RBD, un RBD-détail défini CD4+ /CD44/CD134high + et CD4+ /CD44/TNFahigh + le sous-ensemble à cellule T activé a été observé dans des suspensions de cellules de poumon des souris vaccinées avec RBD ARNm + CPG-CHARIOT, » dit le prélèvement et les collègues.

« Une plate-forme de la distribution de l'alternative ARNm »

« Ici nous expliquons une stratégie efficace de vaccination d'ARNm contre l'antigène cliniquement approprié de RBD de SARS-CoV-2 utilisant une plate-forme de la distribution de l'alternative ARNm aux nanoparticles cliniquement utilisés de lipide, » dites les chercheurs.

Le prélèvement et les collègues précisent que des chariots peuvent être promptement préparés et préparés avec des ARNm multiples dans n'importe quelle combinaison désirée de nucléotide. Leur fabrication également n'exige pas les instruments spécialisés de microfluidics.

« Notre étude explique le pouvoir et la souplesse de cette plate-forme vaccinique d'ARNm-CHARIOT, » conclut l'équipe.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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