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Il vettore novello del mRNA fornisce l'alternativa a LNPs per i vaccini SARS-CoV-2

I ricercatori negli Stati Uniti hanno sviluppato una piattaforma alternativa alle nanoparticelle del lipido che corrente sono utilizzate in vaccini contro il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo - l'agente della consegna del RNA messaggero (mRNA) che causa la malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus.

I vettori di nanoparticella (LNP) del lipido hanno beni immunostimulatory inerenti che possono indurre gli eventi avversi quali le reazioni allergiche.

Ora, il prelievo di Ronald ed i colleghi dalla Stanford University nella California hanno sviluppato un metodo alternativo che utilizza un vettore novello chiamato trasportatori rilasciabili d'Alterazione (CARTs).

“Facendo uso di questi veicoli inerentemente nonimmunogenic, possiamo adattare l'immunizzazione vaccino tramite l'inclusione degli adiuvanti co-formulati quali gli oligonucleotidi con i motivi di CpG,„ essi scriviamo.

I mouse vaccinati con il vaccino di mRNA-CARRETTO-CPG hanno sviluppato dal punto di vista terapeutico i livelli pertinenti di anticorpi di neutralizzazione contro il dominio dell'ricevitore-associazione (RBD) della proteina virale del sike SARS-CoV-2.

Questa proteina della punta media la fase iniziale del trattamento di infezione legando all'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) del recettore cellulare ospite.

Gli anticorpi di neutralizzazione RBD-specifici sono stati generati sia nella circolazione che nel liquido bronchiale del polmone degli animali.

Il vaccino egualmente ha suscitato le forti e risposte a cellula T RBD-specifiche durature TH1, compreso memoria di cellula T di CD8+ e di CD4+.

Una versione della pubblicazione preliminare del documento è disponibile sul " server " del bioRxiv*, mentre l'articolo subisce la revisione tra pari.

Del CARRETTO della consegna della piattaforma di metodologia i complessi efficacemente, consegna e rilascia il mRNA via sia la formulazione elettrostatica del CARRETTO sistematico che locale dell
Del CARRETTO della consegna della piattaforma di metodologia i complessi efficacemente, consegna e rilascia il mRNA via sia la formulazione elettrostatica del CARRETTO sistematico che locale dell'amministrazione (A), l'assorbimento cellulare, la fuga endosomal e la traduzione di SARS-CoV-2 RBD il mRNA (B) sintesi via polimerizzazione di anello-apertura (DBU=1,8- Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, TU=1- (fenile 3,5-bis (trifluoromethyl)) - 3-cyclohexylthiourea) (C) struttura chimica del CARRETTO, prodotti di degradazione e tassa-alterare del CARRETTO meccanismo (D) in vivo espressione genica del reporter di luciferase via l'amministrazione sistematica di I.V. (ha andato, 5μg il fLuc mRNA) e l'amministrazione locale di I.M. (2.5μg fLuc mRNA ogni fianco) (E) quantificazione in vivo dell'espressione del mRNA a 4 ore inviano amministrazione.

i vaccini del mRNA hanno potuto indirizzare l'emergenza di nuove varianti

La pandemia COVID-19 ha necessitato lo sviluppo rapido dei vaccini sicuri, efficaci ed evolutivi di proteggere dall'infezione con SARS-CoV-2.

“i vaccini del mRNA offrono flessibile e velocemente progettano che terrà conto le generazioni successive di prodotti indirizzare l'emergenza di nuove varianti del virus,„ dicono i ricercatori.

I vaccini corrente approvati del mRNA sono formulati con i vettori di LNP. Questi delivery system contengono i lipidi ionizzabili che possono indurre gli eventi avversi. Egualmente contengono il polietilene glicole (PARITÀ), che può contribuire alle reazioni allergiche.

“Un aspetto importante per il successo ed il perfezionamento continui di terapeutica mRNA basata in generale sarà di creare l'accesso alle diverse scelte dei vettori sicuri con la variazione chimica e beni biologici,„ dice il prelievo ed il gruppo.

L'emergenza recente delle mutazioni SARS-CoV-2 nella punta RBD che sono stati indicati per mediare la fuga da da immunità indotta da vaccino anche sottolinea il bisogno urgente per le piattaforme vaccino flessibili e rapido adattabili.

I CARRETTI sono oligomeri prontamente producibili ed evolutivi che incapsulano elettrostaticamente il mRNA e lo consegnano nelle celle.

“Contrariamente a LNPs, carretti abbia effetti immunostimulatory non non specifici, che concede la più flessibilità affinchè progettazione vaccino e l'opzione scelga l'adiuvante appropriato co-per consegnare con il mRNA, piuttosto che contando sui beni inerenti di immunizzazione di LNPs,„ dice il gruppo.

Che cosa i ricercatori hanno fatto?

Ora, il prelievo ed i colleghi hanno sviluppato un vaccino mRNA basato che codifica SARS-CoV-2 la punta RBD che è formulata con una piattaforma e una citidina-fosfato-guanosina altamente efficienti, non tossiche, parità Parità dei carretti della consegna del mRNA (CpG) come adiuvante.

L'adiuvante di CpG direttamente attiva il plasmacytoid dentritico ed i linfociti B, contribuenti all'induzione sia delle risposte immunitarie innate che adattabili.

Il gruppo ha confrontato l'uso di questo RBD mRNA + piattaforma del CPG-CARRETTO facendo uso di un vaccino che non ha contenuto CpG (mRNA-CARRETTO di RBD) in mouse.

I mouse vaccinati con RBD mRNA + CPG-CARRETTO hanno sviluppato le risposte RBD-specifiche robuste dell'immunoglobulina (IgG) G e dell'anticorpo di IgM nella circolazione gli appena quattro giorni che seguono l'immunizzazione.

Le risposte RBD-specifiche dell'anticorpo nei mouse che hanno ricevuto coerente CpG hanno superato quelle osservate fra i mouse che non hanno ricevuto CpG.  Di giorno 60, livelli di tutte le classi di anticorpi RBD-specifici erano più alti nel siero dei mouse vaccinati con il vaccino CPG-contenente.

Il vaccino CPG-contenente ha indotto i livelli elevati degli anticorpi di neutralizzazione

Dopo, il gruppo ha provato gli antisieri a loro capacità di inibire l'interazione RBD-ACE2 e bloccare pseudotyped l'entrata virale nelle celle di ACE2-expressing.

Sulla vaccinazione seguente del giorno 28, il livello elevato degli anticorpi di neutralizzazione era significativamente nei mouse che avevano ricevuto CpG che fra i mouse che non hanno avuti.

Gli antisieri dai mouse di CpG egualmente video un grado significativamente più alto di didascalia ACE2 e la neutralizzazione del virus pseudotyped che gli antisieri dai mouse di non CPG.

Per valutare la presenza di IgGs RBD-specifico nei polmoni degli animali, il gruppo ha raccolto il lavaggio broncoalveolare (BAL) su immunizzazione seguente del giorno 60 ed ha eseguito un ELISA.

IgGs RBD-specifico è stato individuato in BAL raccolto sia dai mouse di CpG che dai mouse di non CPG.

Che cosa circa la risposta cellulare?

Il RBD mRNA + vaccino del CPG-CARRETTO egualmente ha indotto le forti e risposte a cellula T RBD-specifiche durature TH1, compreso memoria di cellula T di CD8+ e di CD4+.

“Notevolmente, sopra il restimulation della proteina di RBD, un CD4+ RBD-specifico definito /CD44/CD134high + e CD4+ /CD44/TNFahigh + il sottoinsieme a cellula T attivato sono stati osservati nelle sospensioni delle cellule del polmone dai mouse vaccinati con RBD mRNA + CPG-CARRETTO,„ dice il prelievo ed i colleghi.

“Una piattaforma di consegna del mRNA di alternativa„

“Qui dimostriamo un'efficace strategia della vaccinazione del mRNA contro l'antigene clinicamente pertinente di RBD di SARS-CoV-2 facendo uso di una piattaforma della consegna del mRNA di alternativa alle nanoparticelle clinicamente usate del lipido,„ dica i ricercatori.

Il prelievo ed i colleghi precisano che i carretti possono essere preparati e formulati prontamente con i mRNAs multipli in tutta la combinazione desiderata del nucleotide. La loro lavorazione egualmente non richiede gli strumenti specializzati di microfluidics.

“Il nostro studio dimostra la potenza e la flessibilità di questa piattaforma vaccino del mRNA-CARRETTO,„ conclude il gruppo.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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