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O veículo de entrega novo do mRNA fornece a alternativa a LNPs para as vacinas SARS-CoV-2

Os pesquisadores nos Estados Unidos desenvolveram uma plataforma alternativa aos nanoparticles do lipido que são usados actualmente nas vacinas contra o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) - o agente da entrega do RNA de mensageiro (mRNA) que causa a doença 2019 do coronavirus (COVID-19).

Os veículos de entrega (LNP) do nanoparticle do lipido têm as propriedades immunostimulatory inerentes que podem induzir eventos adversos tais como reacções alérgicas.

Agora, o direito nivelador de Ronald e os colegas da Universidade de Stanford em Califórnia desenvolveram uma abordagem alternativa que usasse um veículo de entrega novo chamado transportadores Releasable deAlteração (CARTs).

“Usando estes veículos inerente nonimmunogenic, nós podemos costurar a imunogenicidade vacinal pela inclusão de assistentes co-formulados tais como oligonucleotides com motivos de CpG,” eles escrevemos.

Os ratos vacinados com a vacina de mRNA-CARRO-CPG desenvolveram terapêutica níveis relevantes de anticorpos de neutralização contra o domínio receptor-obrigatório (RBD) da proteína viral do sike SARS-CoV-2.

Esta proteína do ponto negocia a fase inicial do processo da infecção ligando à enzima deconversão 2 do receptor da pilha de anfitrião (ACE2).

Os anticorpos de neutralização RBD-específicos foram gerados na circulação e no líquido brônquico do pulmão dos animais.

A vacina igualmente induziu as respostas TH1 de célula T RBD-específicas fortes e duradouros, incluindo memória do t cell de CD4+ e de CD8+.

Uma versão da pré-impressão do papel está disponível no server do bioRxiv*, quando o artigo se submeter à revisão paritária.

CART complexos da metodologia da plataforma da entrega eficazmente, entrega e libera o mRNA através da formulação electrostática do CARRO sistemático e local da administração (a), da tomada celular, do escape endosomal, e da tradução de síntese do CARRO de SARS-CoV-2 RBD mRNA (b) através da polimerização da anel-abertura (DBU=1,8- Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene,
CART complexos da metodologia da plataforma da entrega eficazmente, entrega e libera o mRNA através da formulação electrostática do CARRO sistemático e local da administração (a), da tomada celular, do escape endosomal, e da tradução de síntese do CARRO de SARS-CoV-2 RBD mRNA (b) através da polimerização da anel-abertura (DBU=1,8- Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, TU=1- ((trifluoromethyl) phenyl 3,5-bis) -) (c) estrutura química do CARRO 3-cyclohexylthiourea, produtos da degradação, e carga-alteração da expressão genética do repórter do luciferase do mecanismo (d) in vivo através da administração sistemática de I.V. (saiu, 5μg fLuc mRNA), e a quantificação local da administração de I.M. cada flanco) (e) (2.5μg fLuc mRNA in vivo da expressão do mRNA em 4 horas afixam a administração.

as vacinas do mRNA podiam endereçar a emergência de variações novas

A pandemia COVID-19 necessitou a revelação rápida de vacinas seguras, eficazes, e evolutivas proteger contra a infecção com SARS-CoV-2.

do “as vacinas mRNA oferecem flexível e projectam-no rapidamente que permitirá gerações subseqüentes de produtos endereçar a emergência de variações novas do vírus,” dizem os pesquisadores.

As vacinas actualmente aprovadas do mRNA são formuladas com os veículos de entrega de LNP. Estes sistemas de entrega contêm os lipidos ionizable que podem induzir eventos adversos. Igualmente contêm o glicol de polietileno (PEG), que pode contribuir às reacções alérgicas.

“Um aspecto importante para o sucesso e o refinamento contínuos da terapêutica mRNA-baseada no general será criar o acesso às escolhas diversas de veículos de entrega seguros com a variação química e propriedades biológicas,” diz o direito nivelador e a equipe.

A emergência recente das mutações SARS-CoV-2 no ponto RBD que foram mostrados para negociar igualmente o escape dos relevos vacina-induzidos da imunidade a necessidade urgente para plataformas vacinais flexíveis e ràpida adaptávelas.

Os CARROS são os oligómero prontamente producible e evolutivos que encapsulam eletrostaticamente o mRNA e o entregam em pilhas.

“Em contraste com LNPs, carros tenha efeitos immunostimulatory não unspecific, que reserva mais flexibilidade para que o projecto vacinal e a opção escolha o assistente apropriado co-entregar com mRNA, um pouco do que confiando nas propriedades inerentes da imunogenicidade de LNPs,” diz a equipe.

Que os pesquisadores fizeram?

Agora, o direito nivelador e os colegas desenvolveram uma vacina mRNA-baseada que codifica SARS-CoV-2 o ponto RBD que é formulado com uma plataforma e um cytidine-fosfato-guanosine altamente eficientes, não-tóxicos, Peg-livres dos carros da entrega do mRNA (CpG) como um assistente.

O assistente de CpG activa directamente o plasmacytoid dendrítico e as pilhas de B, contribuindo à indução de respostas imunes inatas e adaptáveis.

A equipe comparou o uso deste RBD mRNA + plataforma do CPG-CARRO usando uma vacina que não contivesse CpG (mRNA-CARRO de RBD) nos ratos.

Os ratos vacinados com RBD mRNA + CPG-CARRO desenvolveram respostas RBD-específicas robustas da imunoglobulina (IgG) G e do anticorpo de IgM na circulação apenas quatro dias que seguem a imunização.

As respostas RBD-específicas do anticorpo nos ratos que receberam CpG consistentemente excederam aquelas observadas entre os ratos que não receberam CpG.  Em o dia 60, os níveis de todas as classes de anticorpos RBD-específicos eram mais altos no soro dos ratos vacinados com a vacina decontenção.

A vacina decontenção induziu uns níveis mais altos de anticorpos de neutralização

Em seguida, a equipe testou os anti-soros para que sua capacidade iniba a interacção RBD-ACE2 e obstruir pseudotyped a entrada viral em pilhas de ACE2-expressing.

Na vacinação de seguimento do dia 28, o nível de anticorpos de neutralização era significativamente mais alto nos ratos que tinham recebido CpG do que entre os ratos que não tiveram.

Os anti-soros dos ratos de CpG igualmente indicaram um grau significativamente mais alto de obstrução de ACE2 e a neutralização do vírus pseudotyped do que anti-soros dos ratos de não-CPG.

Para avaliar a presença de IgGs RBD-específico nos pulmões dos animais, a equipe recolheu o lavage broncoalveolar (BAL) na imunização de seguimento do dia 60 e executou um ELISA.

IgGs RBD-específico foi detectado no BAL recolhido dos ratos de CpG e dos ratos de não-CPG.

Que sobre a resposta celular?

O RBD mRNA + vacina do CPG-CARRO igualmente induziu as respostas TH1 de célula T RBD-específicas fortes e duradouros, incluindo memória do t cell de CD4+ e de CD8+.

“Notàvel, em cima do restimulation da proteína de RBD, um CD4+ RBD-específico definido /CD44/CD134high + e CD4+ /CD44/TNFahigh + subconjunto de célula T ativado foram observados em suspensões da pilha do pulmão dos ratos vacinados com RBD mRNA + CPG-CARRO,” diz o direito nivelador e os colegas.

“Uma plataforma da entrega do mRNA da alternativa”

“Aqui nós demonstramos uma estratégia eficaz da vacinação do mRNA contra o antígeno clìnica relevante de RBD de SARS-CoV-2 usando uma plataforma da entrega do mRNA da alternativa aos nanoparticles clìnica usados do lipido,” diga os pesquisadores.

O direito nivelador e os colegas indicam que os carros podem prontamente ser preparados e formulado com mRNAs múltiplos em toda a combinação desejada do nucleotide. Sua fabricação igualmente não exige instrumentos especializados do microfluidics.

“Nosso estudo demonstra a potência e a flexibilidade desta plataforma vacinal do mRNA-CARRO,” conclui a equipe.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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