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El vehículo de lanzamiento nuevo del mRNA ofrece la opción a LNPs para las vacunas SARS-CoV-2

Los investigadores en los Estados Unidos han desarrollado una plataforma alternativa a los nanoparticles del lípido que se utilizan actualmente en vacunas contra el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática - el agente del lanzamiento del ARN de mensajero (mRNA) que causa la enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus.

Los vehículos de lanzamiento (LNP) del nanoparticle del lípido tienen propiedades immunostimulatory inherentes que puedan inducir acciones adversas tales como reacciones alérgicas.

Ahora, el exacción de tributos de Ronald y los colegas de la Universidad de Stanford en California han desarrollado un enfoque alternativo que utiliza un vehículo de lanzamiento nuevo llamado los transportadores liberables de Carga-Alteración (CARTs).

“Usando estos vehículos intrínsecamente nonimmunogenic, podemos adaptar la inmunogeneticidad vaccínea por la partícula extraña de coadyuvantes co-formulados tales como oligonucleótidos con los adornos de CpG,” ellos escribimos.

Los ratones vacunados con la vacuna de mRNA-CARRO-CPG desarrollaron terapéutico los niveles relevantes de anticuerpos de neutralización contra el dominio receptor-obligatorio (RBD) de la proteína viral del sike SARS-CoV-2.

Esta proteína del pico media el escenario inicial del proceso de la infección atando a la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2) del receptor de la célula huesped.

Los anticuerpos de neutralización RBD-específicos fueron generados en la circulación y el líquido bronquial del pulmón de los animales.

La vacuna también sacó reacciones RBD-específicas fuertes y duraderas del linfocito T TH1, incluyendo memoria del linfocito T de CD4+ y de CD8+.

Una versión de la prueba preliminar del papel está disponible en el servidor del bioRxiv*, mientras que el artículo experimenta la revisión paritaria.

CART los complejos de la metodología de la plataforma del lanzamiento efectivo, entrega y libera el mRNA vía la formulación electroestática del CARRO sistémico y local de la administración (a), la absorción celular, el escape endosomal, y la traslación de la síntesis del CARRO de SARS-CoV-2 RBD mRNA (b) vía la polimerización del anillo-orificio (DBU=1,8- Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene,
CART los complejos de la metodología de la plataforma del lanzamiento efectivo, entrega y libera el mRNA vía la formulación electroestática del CARRO sistémico y local de la administración (a), la absorción celular, el escape endosomal, y la traslación de la síntesis del CARRO de SARS-CoV-2 RBD mRNA (b) vía la polimerización del anillo-orificio (DBU=1,8- Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, TU=1- (el fenilo 3,5-bis (trifluoromethyl)) -) (c) estructura química del CARRO 3-cyclohexylthiourea, productos de la degradación, y carga-alteración de la expresión génica del reportero del luciferase del mecanismo (d) in vivo vía la administración sistémica de I.V. (se fue, 5μg fLuc mRNA), y la cuantificación local de la administración de I.M. (2.5μg fLuc mRNA cada flanco) (e) in vivo de la expresión del mRNA en 4 horas asientan la administración.

las vacunas del mRNA podían dirigir la aparición de nuevas variantes

El pandémico COVID-19 ha necesitado el revelado rápido de vacunas seguras, de manera efectiva, y escalables proteger contra la infección con SARS-CoV-2.

las “vacunas del mRNA ofrecen flexible y rápidamente diseñan que permita generaciones subsiguientes de productos dirigir la aparición de las nuevas variantes del virus,” dicen a los investigadores.

Las vacunas actualmente aprobadas del mRNA se formulan con los vehículos de lanzamiento de LNP. Estos sistemas de envío contienen los lípidos ionizables que pueden inducir acciones adversas. También contienen el glicol de polietileno (ESPIGA), que puede contribuir a las reacciones alérgicas.

“Un aspecto importante para el éxito y el refinamiento contínuos de la terapéutica mRNA-basada en general será crear el acceso a las opciones diversas de los vehículos de lanzamiento seguros con la variación química y las propiedades biológicas,” dice exacción de tributos y a las personas.

La aparición reciente de mutaciones en SARS-CoV-2 el pico RBD que se han mostrado para mediar escape de la inmunidad vacuna-inducida también subraya la necesidad urgente de plataformas vaccíneas flexibles y rápidamente adaptables.

Los CARROS son los oligómeros fácilmente presentables y escalables que encapsulan electroestático el mRNA y lo entregan en las células.

“En contraste con LNPs, carros tenga efectos immunostimulatory no no específicos, que permite más adaptabilidad para que el diseño vaccíneo y la opción elijan el coadyuvante apropiado co-para entregar con el mRNA, bastante que confiando en las propiedades inherentes de la inmunogeneticidad de LNPs,” dice a las personas.

¿Qué los investigadores hicieron?

Ahora, el exacción de tributos y los colegas han desarrollado una vacuna mRNA-basada que codificaba SARS-CoV-2 el pico RBD que se formula con una plataforma y una citidina-fosfato-guanosina muy eficientes, no tóxicas, Espiga-libres de los carros del lanzamiento del mRNA (CpG) como coadyuvante.

El coadyuvante de CpG activa directamente el plasmacytoid dendrítico y las células de B, contribuyendo a la inducción de inmunorespuestas naturales y adaptantes.

Las personas compararon el uso de este RBD mRNA + plataforma del CPG-CARRO usando una vacuna que no contuvo CpG (mRNA-CARRO de RBD) en ratones.

Los ratones vacunados con RBD mRNA + CPG-CARRO desarrollaron reacciones RBD-específicas robustas de la inmunoglobulina (IgG) G y del anticuerpo de IgM en la circulación apenas cuatro días que seguían la inmunización.

Las reacciones RBD-específicas del anticuerpo en los ratones que recibieron CpG constantemente excedieron ésos observados entre los ratones que no recibieron CpG.  Por el día 60, los niveles de todas las clases de anticuerpos RBD-específicos eran más altos en el suero de los ratones vacunados con la vacuna CPG-que contenía.

La vacuna CPG-que contenía indujo niveles más altos de anticuerpos de neutralización

Después, las personas probaron los antisueros para que su capacidad inhiba la acción recíproca RBD-ACE2 y cegar pseudotyped el asiento viral en las células de ACE2-expressing.

En la vacunación de siguiente del día 28, el nivel de anticuerpos de neutralización era importante más alto en los ratones que habían recibido CpG que entre los ratones que no tenían.

Los antisueros de los ratones de CpG también visualizaron un grado importante más alto de cegar de ACE2 y la neutralización del virus pseudotyped que los antisueros de los ratones de no-CPG.

Para evaluar la presencia de IgGs RBD-específico en los pulmones de los animales, las personas cerco el lavado broncoalveolar (BAL) en la inmunización de siguiente del día 60 y realizaron a un ELISA.

IgGs RBD-específico fue descubierto en el BAL cerco de los ratones de CpG y de los ratones de no-CPG.

¿Qué sobre la reacción celular?

El RBD mRNA + vacuna del CPG-CARRO también indujo reacciones RBD-específicas fuertes y duraderas del linfocito T TH1, incluyendo memoria del linfocito T de CD4+ y de CD8+.

“Notable, sobre el restimulation de la proteína de RBD, un CD4+ RBD-específico definido /CD44/CD134high + y CD4+ /CD44/TNFahigh + subconjunto activado del linfocito T fueron observados en suspensiones de la célula del pulmón de los ratones vacunados con RBD mRNA + CPG-CARRO,” dice exacción de tributos y a colegas.

“Una plataforma del lanzamiento del mRNA de la opción”

“Aquí demostramos una estrategia efectiva de la vacunación del mRNA contra el antígeno clínico relevante de RBD de SARS-CoV-2 usando una plataforma del lanzamiento del mRNA de la opción a los nanoparticles clínico usados del lípido,” diga a los investigadores.

El exacción de tributos y los colegas señalan que los carros se pueden preparar y formular fácilmente con los mRNAs múltiples en cualquier combinación deseada del nucleótido. Su manufactura también no requiere los instrumentos especializados del microfluidics.

“Nuestro estudio demuestra la potencia y la adaptabilidad de esta plataforma vaccínea del mRNA-CARRO,” concluye a las personas.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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