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Candidats de médicament d'examen critique pour la demande de règlement COVID-19 suivre des méthodes de calcul

Les chercheurs ont recensé deux candidats potentiels de médicament qui peuvent empêcher SARS-CoV-2 in vitro. Leur combinaison peut fonctionner synergiquement et augmenter leur effet inhibiteur.

Bien que plusieurs vaccins aient été maintenant reconnus pour combattre COVID-19, pas assez est connu au sujet de leur efficacité contre des variantes neuves du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère.

Les traitements disponibles visent le cycle de vie du virus ou la réaction immunitaire de l'hôte. D'autres objectifs possibles sont l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) ou la protéase TMPRSS2, qui sont principaux pendant les étapes initiales d'infection par un virus. Les antiviraux sont une autre classe de médicaments étant vérifiée.

Développer des médicaments neufs est cher et prend un bon moment. Ainsi les gens avaient examiné aux médicaments de repurpose qui ont été déjà reconnus. Plutôt qu'expérimental examinant des médicaments, les méthodes de calcul peuvent être plus rapides et prendraient peu de du temps et moyens.

Dans une étude publiée dans le serveur de prétirage de bioRxiv*, les chercheurs proposent une approche pour les candidats donnants la priorité de médicament pour traiter COVID-19. L'équipe a sélecté des composés à partir de la bibliothèque de DrugBank par l'examen critique virtuel utilisant des approches de cheminformatics et de bio-informatique pour les antivirals potentiels contre COVID-19 et expérimental a vérifié le rendement des premiers candidats in vitro.

Examen critique pour les médicaments potentiels

Les auteurs ont analysé publiquement - des caractéristiques procurables de transcriptomics pour déterminer le mécanisme d'action des médicaments et des modifications apportés selon des maladies spécifiques. Ils ont recensé des structures dans les composés qui peuvent affecter le viral infection initial, retournent tous les changements viro-induits de transcriptome, et gènes cibles de réaction immunitaire d'hôte. De plus, ils ont également sélecté les constitutions chimiques qui ont été précédemment recensées en tant qu'active contre SARS-CoV-2.

Basé sur ces critères, l'équipe a sélecté 700 candidats pour davantage d'étude. Ils ont également inclus des critères tels que la disponibilité, le prix, et le stockage de médicament dans leur analyse.  De la liste initiale, ils l'ont davantage diminuée à 23 pour vérifier expérimental.

Environ la moitié de ces derniers associent aux demandes de règlement des tumeurs, et huit sont des inhibiteurs de kinase. Les kinases sont importantes dans beaucoup de procédés biologiques et ont été proposées en tant que demandes de règlement COVID-19. Les médicaments sélectés comportent des antivirals, des antimicrobiens, et des demandes de règlement anticancéreuses.

Environ la moitié des médicaments recensés utilisant l'approche déjà sont vérifiées pour la demande de règlement COVID-19. Ceci explique la capacité de la méthode pour recenser les candidats potentiels de médicament et pour recenser également d'autres qui n'ont pas été employés en association avec COVID-19.

L'équipe a vérifié l'effet des candidats sélectés de médicament sur des cellules de HEK-293T exprimant ACE2 et TMPRSS2 humains. Hydroxystaurosporine deux médicaments, 7 et bafetinib, montrés l'inhibition significative des cellules infectées par le virus.

7-Hydroxystaurosporine est un médicament antitumoral utilisé pour traiter des cancers tels que la leucémie. Mais, il n'a pas été associé à COVID-19 encore. Bafetinib est un inhibiteur de tyrosine-kinases utilisé contre la leucémie et a été également recensé comme inhibiteur SARS-CoV-2 dans d'autres études.

Les auteurs examinés si une combinaison des deux serait meilleure en empêchant SARS-CoV-2. Ils ont constaté que seul le hydroxystaurosporine 7 a eu l'inhibition significative du viral infection aux concentrations inférieures qui ne sont pas cytotoxiques. Une combinaison avec le bafetinib réduit le nombre de cellules infectées par plus de 80%, sans des effets cytotoxiques. Promouvez le contrôle a indiqué que les médicaments agissent en empêchant le virus après qu'il ait présenté les cellules.

(a) Stratégie d
(a) Stratégie d'accord pour recenser la sous-structure chimique appropriée, utilisant des méthodes de bio-informatique et de cheminformatics ainsi que des résultats expérimentaux de la littérature publiée. (b) L'approche proposée laisse réduire le nombre de tests expérimentaux : la base de données entière de DrugBank a été filtrée moins de 2000 médicaments appropriés et l'essai in vitro ont été réalisés sur 23 candidats. (c) Représentation graphique des médicaments prioritaires. La nuance du bleu représente le nombre de sous-structures chimiques recensées en (a), présent dans les médicaments. Les 23 composés sélectés sont montrés en rouge. Ils ont été sélectés parmi les médicaments partageant la sous-structure la plus appropriée ainsi que les critères logistiques pratiques satisfying. Des 23 médicaments, les 2 ont mis en valeur en vert ont été expérimental recensés en tant qu'active. (d) Caractérisation et description pharmacologiques d'association connue avec COVID-19 des 23 médicaments vérifiés. Se rapporte in silico à des médicaments dérivés in silico des études, tandis que proposé se rapporte à des médicaments proposés pour leur rôle thérapeutique potentiel en littérature.

Mécanisme possible d'action

Certains virus pathogènes humains comme SARS-CoV-2 peuvent entraîner la fusion de cellule-à-cellule, connue sous le nom de formation de syncytiums, qui a été associée à l'écart et aux lésions tissulaires viraux. L'infection SARS-CoV-2 des cellules de HEK-293T mène à leur fusion, formant de grandes cellules multinucleated.

L'analyse d'image a montré que le hydroxystaurosporine 7 pourraient empêcher cette fusion de cellule-à-cellule, et la combinaison avec le bafetinib a augmenté cet effet. Bafetinib est connu pour augmenter l'accumulation de médicament anticancéreux en cellules, et ceci pourrait fournir un mécanisme de son action inhibitrice une fois combiné avec le hydroxystaurosporine 7.

Les chercheurs ont également analysé les constitutions chimiques des deux médicaments. Les deux sont hautement aromatiques avec un système conjugué de π-obligation et ont une géométrie planaire. Leurs géométries à trois dimensions étaient environ 67% assimilés, qui pourraient expliquer pourquoi ils les deux ont l'activité antivirale.

Les modèles du bafetinib l'ont montrée que peut bloquer un tambour de chalut de flux et cela pourrait expliquer son effet inhibiteur. Mais, puisque les deux ont seuls des effets inhibiteurs, le mécanisme exact de la façon dont ceci se produit n'est toujours pas clair.

« La méthodologie de classement par ordre de priorité que nous avons développée nous a permise de prendre une décision au courant au sujet dont dope pour vérifier, hors de presque 8.000 médicaments de DrugBank, de ce fait de manière significative réduisant les coûts du médicament repurposing, tout en simultanément augmentant le taux de succès, » écrivez les auteurs. Cette approche a pu aider au repurpose des médicaments non seulement pour des viraux infection mais également pour d'autres.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Lakshmi Supriya

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Lakshmi Supriya

Lakshmi Supriya got her BSc in Industrial Chemistry from IIT Kharagpur (India) and a Ph.D. in Polymer Science and Engineering from Virginia Tech (USA).

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