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Candidati della droga della selezione per il trattamento COVID-19 facendo uso dei metodi di calcolo

I ricercatori hanno identificato due candidati potenziali della droga che possono inibire SARS-CoV-2 in vitro. La loro combinazione può lavorare sinergico ed aumentare il loro effetto inibitorio.

Sebbene parecchi vaccini ora siano stati approvati per combattere COVID-19, non abbastanza è conosciuto circa la loro efficacia contro le nuove varianti del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo.

I trattamenti disponibili mirano al ciclo di vita del virus o alla risposta immunitaria del host. Altri obiettivi possibili sono l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) o la proteasi TMPRSS2, che sono chiave durante le fasi iniziali di infezione virale. Le droghe antivirali sono un'altra classe di droghe che sono studiate.

Sviluppare nuove le droghe è costoso e richiede molto tempo. Così la gente sta guardando alle droghe del repurpose che già sono state approvate. Piuttosto che sperimentalmente schermando le droghe, i metodi di calcolo possono essere più veloci e catturerebbero pochi tempo e risorse.

In uno studio pubblicato nel " server " della pubblicazione preliminare del bioRxiv*, i ricercatori propongono un approccio per i candidati danti la priorità della droga per il trattamento del COVID-19. Il gruppo ha selezionato i composti a partire dalla libreria di DrugBank tramite selezione virtuale facendo uso degli approcci di bioinformatica e di cheminformatics per i antivirals potenziali contro COVID-19 e sperimentalmente ha verificato la prestazione dei candidati superiori in vitro.

Selezione per le droghe potenziali

Gli autori hanno analizzato pubblicamente - i dati disponibili di transcriptomics per determinare il meccanismo di atto delle droghe e dei cambiamenti fatti secondo le malattie specifiche. Hanno identificato le strutture nei composti che possono pregiudicare l'infezione virale iniziale, per ritornare tutti i da cambiamenti indotti da virus del transcriptome ed i geni dell'obiettivo nella risposta immunitaria ospite. Inoltre, egualmente hanno selezionato le strutture chimiche che precedentemente sono state identificate come attivo contro SARS-CoV-2.

Sulla base di questi criteri, il gruppo ha selezionato 700 candidati per ulteriore studio. Egualmente hanno compreso i criteri quali disponibilità, il prezzo e lo stoccaggio della droga nella loro analisi.  Dalla lista iniziale, più ulteriormente la hanno accorciata a 23 per provare sperimentalmente.

Circa la metà di questi si riferisce ai trattamenti dei tumori ed otto sono inibitori della chinasi. Le chinasi sono importanti in molti trattamenti biologici e sono state proposte come trattamenti COVID-19. Le droghe selezionate comprendono i antivirals, gli antimicrobici ed i trattamenti anticancro.

Circa la metà delle droghe identificate facendo uso dell'approccio già sta studianda per il trattamento COVID-19. Ciò dimostra la capacità del metodo per identificare i candidati potenziali della droga ed anche per identificare altri che non siano stati usati in collaborazione con COVID-19.

Il gruppo ha verificato l'effetto dei candidati selezionati della droga sulle celle di HEK-293T che esprimono ACE2 e TMPRSS2 umani. Hydroxystaurosporine due droghe, 7 e bafetinib, indicati inibizione significativa di celle infettate da virus.

7-Hydroxystaurosporine è una droga antitumorale usata per il trattamento dei cancri quale la leucemia. Ma, non è stato associato con COVID-19 ancora. Bafetinib è un inibitore della chinasi della tirosina usato contro la leucemia ed egualmente è stato identificato come inibitore SARS-CoV-2 in altri studi.

Gli autori esaminati se una combinazione dei due fosse migliore nell'inibizione del SARS-CoV-2. Hanno trovato che il hydroxystaurosporine 7 da solo ha avuto inibizione significativa di infezione virale alle concentrazioni basse che non sono citotossiche. Una combinazione con bafetinib ha diminuito il numero delle celle infettate da più di 80%, senza gli effetti citotossici. Ulteriore prova ha rivelato che le droghe agiscono inibendo il virus dopo che ha entrato nelle celle.

(A) Strategia di consenso per identificare sottostruttura chimica pertinente, facendo uso dei metodi di cheminformatics e di bioinformatica come pure dei risultati sperimentali da letteratura pubblicata. (B) l
(A) Strategia di consenso per identificare sottostruttura chimica pertinente, facendo uso dei metodi di cheminformatics e di bioinformatica come pure dei risultati sperimentali da letteratura pubblicata. (B) l'approccio suggerito concede diminuire il numero delle prove sperimentali: l'intero database di DrugBank è stato filtrato più di meno di 2000 droghe pertinenti e la prova in vitro sono state eseguite su 23 candidati. (C) rappresentazione grafica delle droghe prioritarie a. La tonalità del blu rappresenta il numero delle sottostrutture chimiche identificate dentro (A), presente nelle droghe. I 23 composti selezionati sono indicati nel rosso. Sono stati selezionati fra le droghe che dividono la sottostruttura più pertinente come pure i criteri logistici pratici soddisfacenti. Delle 23 droghe, i 2 hanno evidenziato nel verde sperimentalmente sono stati identificati come attivo. (D) caratterizzazione e descrizione farmacologiche dell'associazione conosciuta con COVID-19 delle 23 droghe provate. In silico si riferisce alle droghe derivate in silico dagli studi, mentre proposto si riferisce alle droghe suggerite per il loro ruolo terapeutico potenziale in letteratura.

Meccanismo possibile di atto

Alcuni virus patogeni umani come SARS-CoV-2 possono causare la fusione della cella--cella, conosciuta come formazione dei sincizi, che è stata associata con il danno virale di tessuto e di diffusione. L'infezione SARS-CoV-2 delle celle di HEK-293T piombo alla loro fusione, formante le grandi celle multinucleated.

L'analisi sulla base di immagini ha mostrato che hydroxystaurosporine 7 potrebbero inibire questa fusione della cella--cella e la combinazione con bafetinib ha aumentato questo effetto. Bafetinib è conosciuto per aumentare la capitalizzazione delle droghe anticancro in celle e questo potrebbe fornire un meccanismo del suo atto inibitorio una volta combinato con il hydroxystaurosporine 7.

I ricercatori egualmente hanno analizzato le strutture chimiche delle due droghe. Entrambi sono altamente aromatici con un sistema coniugato dell'π-obbligazione ed hanno la geometria planare. Le loro geometrie 3-D erano circa 67% simili, in grado di spiegare perché entrambe hanno attività antivirale.

I modelli di bafetinib la hanno indicata che può bloccare un trasportatore del deflusso e quello potrebbe spiegare il suo effetto inibitorio. Ma, poiché entrambi hanno effetti inibitori da solo, il meccanismo esatto di come questo accade non è ancora chiaro.

“La metodologia di priorità ci siamo sviluppati ha permesso che noi prendessimo una decisione informata circa cui droga per provare, da quasi 8.000 droghe da DrugBank, così significativamente diminuendo i costi della droga repurposing, mentre simultaneamente aumentano l'indice di successo,„ scriva gli autori. Questo approccio ha potuto aiutare che a repurpose delle droghe non solo per le infezioni virali ma anche per altre.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Lakshmi Supriya

Written by

Lakshmi Supriya

Lakshmi Supriya got her BSc in Industrial Chemistry from IIT Kharagpur (India) and a Ph.D. in Polymer Science and Engineering from Virginia Tech (USA).

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