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Candidatos da droga da selecção para o tratamento COVID-19 usando métodos computacionais

Os pesquisadores identificaram dois candidatos potenciais da droga que podem inibir SARS-CoV-2 in vitro. Sua combinação pode trabalhar synergistically e aumentar seu efeito inibitório.

Embora diversas vacinas sejam aprovadas agora para combater COVID-19, é sabido não bastante sobre sua eficácia contra variações novas do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2).

Os tratamentos disponíveis visam o ciclo de vida do vírus ou a resposta imune do anfitrião. Outros alvos possíveis são a enzima deconversão 2 (ACE2) ou o protease TMPRSS2, que são chaves durante as fases iniciais da infecção do vírus. As drogas antivirosas são uma outra classe de drogas que estão sendo investigadas.

Desenvolver drogas novas é caro e toma uns muitos tempos. Os povos têm olhado assim às drogas do repurpose que têm sido aprovadas já. Um pouco do que experimental selecionando drogas, os métodos computacionais podem ser mais rápidos e tomariam poucos tempo e recursos.

Em um estudo publicado no server da pré-impressão do bioRxiv*, os pesquisadores propor uma aproximação para candidatos dando a prioridade da droga para tratar COVID-19. A equipe seleccionou compostos da biblioteca de DrugBank pela selecção virtual usando aproximações do cheminformatics e da bioinformática para antivirais potenciais contra COVID-19 e testou experimental o desempenho dos candidatos superiores in vitro.

Selecção para drogas potenciais

Os autores analisaram publicamente - dados disponíveis do transcriptomics para determinar o mecanismo da acção das drogas e das mudanças feitas de acordo com doenças específicas. Identificaram estruturas nos compostos que podem afectar a infecção viral inicial, para reverter todas as mudanças vírus-induzidas do transcriptome, e genes do alvo na resposta imune do anfitrião. Além, igualmente seleccionaram as estruturas químicas que foram identificadas previamente como o active contra SARS-CoV-2.

Baseado nestes critérios, a equipe seleccionou 700 candidatos para um estudo mais adicional. Igualmente incluíram critérios tais como a disponibilidade, o preço, e o armazenamento da droga em sua análise.  Da lista inicial, encurtaram-na mais a 23 para testar experimental.

Aproximadamente a metade destes relaciona-se aos tratamentos dos tumores, e oito são inibidores da quinase. As quinase são importantes em muitos processos biológicos e foram propor como os tratamentos COVID-19. As drogas selecionadas compreendem antivirais, antimicrobianos, e tratamentos anticancerosos.

Aproximadamente a metade das drogas identificadas usando a aproximação está sendo investigada já para o tratamento COVID-19. Isto demonstra a capacidade do método para identificar candidatos potenciais da droga e para identificar igualmente outro que não foram usados em colaboração com COVID-19.

A equipe testou o efeito dos candidatos selecionados da droga nas pilhas de HEK-293T que expressam ACE2 e TMPRSS2 humanos. Hydroxystaurosporine dois drogas, 7 e bafetinib, mostrados a inibição significativa de pilhas vírus-contaminadas.

7-Hydroxystaurosporine é uma droga antitumorosa usada tratando cancros tais como a leucemia. Mas, não foi associado com o COVID-19 ainda. Bafetinib é um inibidor da quinase da tirosina usado contra a leucemia e foi identificado igualmente como um inibidor SARS-CoV-2 em outros estudos.

Os autores testados se uma combinação dos dois seria melhor em inibir SARS-CoV-2. Encontraram que o hydroxystaurosporine 7 apenas teve a inibição significativa de infecção viral nas baixas concentrações que não são citotóxicos. Uma combinação com o bafetinib reduziu o número de pilhas contaminadas por mais de 80%, sem efeitos citotóxicos. Um teste mais adicional revelou que as drogas actuam inibindo o vírus depois que incorporou as pilhas.

(a) Estratégia do consenso para identificar a subestrutura química relevante, usando métodos da bioinformática e do cheminformatics assim como resultados experimentais da literatura publicada. (b) A aproximação sugerida reserva reduzir o número de testes experimentais: a base de dados inteira de DrugBank foi filtrada menos de 2000 drogas relevantes e testando foram executadas in vitro em 23 candidatos. (c) Representação gráfica das drogas prioritárias. A máscara do azul representa o número das subestruturas químicas identificadas em (a), presente nas drogas. Os 23 compostos selecionados são mostrados no vermelho. Foram seleccionados entre as drogas que compartilham da subestrutura a mais relevante assim como dos critérios logísticos práticos satisfying. Das 23 drogas, os 2 destacaram no verde foram identificados experimental como o active. (d) Caracterização e descrição farmacológicas da associação conhecida com o COVID-19 das 23 drogas testadas. Refere in silico as drogas derivadas in silico dos estudos, quando propor refere as drogas sugeridas para seu papel terapêutico potencial na literatura.
(a) Estratégia do consenso para identificar a subestrutura química relevante, usando métodos da bioinformática e do cheminformatics assim como resultados experimentais da literatura publicada. (b) A aproximação sugerida reserva reduzir o número de testes experimentais: a base de dados inteira de DrugBank foi filtrada menos de 2000 drogas relevantes e testando foram executadas in vitro em 23 candidatos. (c) Representação gráfica das drogas prioritárias. A máscara do azul representa o número das subestruturas químicas identificadas em (a), presente nas drogas. Os 23 compostos selecionados são mostrados no vermelho. Foram seleccionados entre as drogas que compartilham da subestrutura a mais relevante assim como dos critérios logísticos práticos satisfying. Das 23 drogas, os 2 destacaram no verde foram identificados experimental como o active. (d) Caracterização e descrição farmacológicas da associação conhecida com o COVID-19 das 23 drogas testadas. Refere in silico as drogas derivadas in silico dos estudos, quando propor refere as drogas sugeridas para seu papel terapêutico potencial na literatura.

Mecanismo possível da acção

Alguns vírus patogénicos humanos como SARS-CoV-2 podem causar a fusão da pilha-à-pilha, conhecida como a formação dos syncytia, que foi associada com o dano viral da propagação e de tecido. A infecção SARS-CoV-2 de pilhas de HEK-293T conduz a sua fusão, formando grandes pilhas multinucleated.

A análise de imagem mostrou que o hydroxystaurosporine 7 poderiam inibir esta fusão da pilha-à-pilha, e a combinação com o bafetinib aumentou este efeito. Bafetinib é conhecido para aumentar a acumulação de drogas anticancerosas nas pilhas, e este poderia fornecer um mecanismo de sua acção inibitório quando combinado com o hydroxystaurosporine 7.

Os pesquisadores igualmente analisaram as estruturas químicas das duas drogas. Ambos são altamente aromáticos com um sistema conjugado da π-ligação e têm uma geometria planar. Suas geometria 3-D eram aproximadamente 67% similares, que poderiam explicar porque ambos têm a actividade antivirosa.

Os modelos do bafetinib mostraram-na que pode obstruir um transportador do eflúvio e isso poderia explicar seu efeito inibitório. Mas, desde que ambos têm efeitos inibitórios apenas, o mecanismo exacto de como este acontece não é ainda claro.

“A metodologia que da priorização nós desenvolvemos permitiu que nós fizessem uma decisão informado sobre que se droga para testar, fora de quase 8.000 drogas de DrugBank, assim significativamente reduzindo os custos da droga repurposing, ao simultaneamente aumentar a taxa de êxito,” escreva os autores. Esta aproximação podia ajudar ao repurpose das drogas não somente para infecções virais mas igualmente para outro.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Lakshmi Supriya

Written by

Lakshmi Supriya

Lakshmi Supriya got her BSc in Industrial Chemistry from IIT Kharagpur (India) and a Ph.D. in Polymer Science and Engineering from Virginia Tech (USA).

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