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Candidatos de la droga de la investigación al tratamiento COVID-19 usando métodos de cómputo

Los investigadores determinaron a dos candidatos potenciales de la droga que pueden inhibir SARS-CoV-2 in vitro. Su combinación puede trabajar sinérgico y aumentar su efecto inhibitorio.

Aunque varias vacunas ahora se hayan aprobado para combate COVID-19, no bastante se sabe sobre su eficacia contra las nuevas variantes del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática.

Los tratamientos disponibles apuntan el ciclo vital del virus o la inmunorespuesta del ordenador principal. Otros objetivos posibles son la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2) o la proteasa TMPRSS2, que son dominantes durante los escenarios iniciales de la infección del virus. Las drogas antivirus son otra clase de las drogas que son investigadas.

Desarrollar nuevas las drogas es costoso y tarda un tiempo largo. La gente ha estado observando tan a las drogas del repurpose que se han aprobado ya. Bastante que experimental revisando las drogas, los métodos de cómputo pueden ser más rápidos y tomarían poco tiempo y recursos.

En un estudio publicado en el servidor de la prueba preliminar del bioRxiv*, los investigadores proponen una aproximación para los candidatos de prioridad de la droga a tratar COVID-19. Las personas seleccionaron composiciones de la biblioteca de DrugBank por la investigación virtual usando las aproximaciones del cheminformatics y de la bioinformática para los antivirals potenciales contra COVID-19 y probaron experimental el funcionamiento de los candidatos superiores in vitro.

Investigación para las drogas potenciales

Los autores analizaban público - datos disponibles del transcriptomics para determinar el mecanismo de la acción de las drogas y de los cambios realizados según enfermedades específicas. Determinaron las estructuras en las composiciones que pueden afectar a la infección viral inicial, para invertir cualquier cambio inducido por virus del transcriptome, y los genes del objetivo en inmunorespuesta del ordenador principal. Además, también seleccionaron las estructuras químicas que fueron determinadas previamente como active contra SARS-CoV-2.

De acuerdo con estas consideraciones, las personas seleccionaron a 700 candidatos para el estudio adicional. También incluyeron consideraciones tales como disponibilidad, precio, y almacenamiento de la droga en su análisis.  Del filete inicial, lo acortaron más lejos a 23 para probar experimental.

Alrededor la mitad de éstos se relaciona con los tratamientos de tumores, y ocho son inhibidores de la cinasa. Las cinasas son importantes en muchos procesos biológicos y se han propuesto como tratamientos COVID-19. Las drogas seleccionadas comprenden los antivirals, los antimicrobianos, y los tratamientos anticáncer.

Alrededor la mitad de las drogas determinadas usando la aproximación se está investigando ya para el tratamiento COVID-19. Esto demuestra la capacidad del método para determinar a candidatos potenciales de la droga y también para determinar otros que no se han utilizado en asociación con COVID-19.

Las personas probaron el efecto de los candidatos seleccionados de la droga sobre las células de HEK-293T que expresaban ACE2 y TMPRSS2 humanos. Hydroxystaurosporine dos drogas, 7 y bafetinib, mostrados la inhibición importante de células virus-infectadas.

7-Hydroxystaurosporine es una droga antitumores usada para tratar cánceres tales como leucemia. Pero, no se ha asociado a COVID-19 todavía. Bafetinib es un inhibidor de la cinasa de la tirosina usado contra leucemia y también fue determinado como inhibidor SARS-CoV-2 en otros estudios.

Los autores probados si una combinación de los dos sería mejor en la inhibición de SARS-CoV-2. Encontraron que el hydroxystaurosporine 7 solamente tenía inhibición importante de la infección viral en las concentraciones inferiores que no son citotóxicas. Una combinación con el bafetinib redujo el número de células infectadas por más el de 80%, sin efectos citotóxicos. La prueba adicional reveló que las drogas actúan inhibiendo el virus después de que haya incorporado las células.

(a) Estrategia del consenso para determinar la subestructura química relevante, usando métodos de la bioinformática y del cheminformatics así como resultados experimentales de la literatura publicada. (b) La aproximación sugerida permite el reducir del número de pruebas experimentales: la base de datos entera de DrugBank fue filtrada menos de 2000 drogas relevantes y la prueba in vitro fueron realizadas en 23 candidatos. (c) Representación gráfica de las drogas prioritarias. La cortina del azul representa el número de las subestructuras químicas determinadas en (a), presente en las drogas. Las 23 composiciones seleccionadas se muestran en rojo. Fueron seleccionadas entre las drogas que compartían la subestructura más relevante así como las consideraciones logísticas prácticas satisfactorias. De las 23 drogas, los 2 destacaron en verde se han determinado experimental como active. (d) Caracterización y descripción farmacológicas de la asociación sabida con COVID-19 de las 23 drogas probadas. In silico refiere a las drogas derivadas in silico de estudios, mientras que está propuesto refiere a las drogas sugeridas para su papel terapéutico potencial en literatura.
(a) Estrategia del consenso para determinar la subestructura química relevante, usando métodos de la bioinformática y del cheminformatics así como resultados experimentales de la literatura publicada. (b) La aproximación sugerida permite el reducir del número de pruebas experimentales: la base de datos entera de DrugBank fue filtrada menos de 2000 drogas relevantes y la prueba in vitro fueron realizadas en 23 candidatos. (c) Representación gráfica de las drogas prioritarias. La cortina del azul representa el número de las subestructuras químicas determinadas en (a), presente en las drogas. Las 23 composiciones seleccionadas se muestran en rojo. Fueron seleccionadas entre las drogas que compartían la subestructura más relevante así como las consideraciones logísticas prácticas satisfactorias. De las 23 drogas, los 2 destacaron en verde se han determinado experimental como active. (d) Caracterización y descripción farmacológicas de la asociación sabida con COVID-19 de las 23 drogas probadas. In silico refiere a las drogas derivadas in silico de estudios, mientras que está propuesto refiere a las drogas sugeridas para su papel terapéutico potencial en literatura.

Mecanismo posible de la acción

Algunos virus patógenos humanos como SARS-CoV-2 pueden causar la fusión de la célula-a-célula, conocida como formación de los sincitios, que se ha asociado a la extensión y al daño tisular virales. La infección SARS-CoV-2 de las células de HEK-293T lleva a su fusión, formando las células multinucleated grandes.

El análisis de imagen mostró que el hydroxystaurosporine 7 podrían inhibir esta fusión de la célula-a-célula, y la combinación con el bafetinib aumentó este efecto. Bafetinib se conoce para aumentar la acumulación de drogas anticáncer en células, y éste podría ofrecer un mecanismo de su acción inhibitoria cuando estaba combinada con el hydroxystaurosporine 7.

Los investigadores también analizaban las estructuras químicas de las dos drogas. Ambos son altamente aromáticos con un sistema conjugado de la π-ligazón y tienen una geometría planar. Sus geometrías tridimensionales eran los cerca de 67% similares, que podrían explicar porqué ambos tienen actividad antivirus.

Los modelos del bafetinib la han mostrado que puede cegar un transportador de la emanación y eso podría explicar su efecto inhibitorio. Pero, puesto que ambos tienen efectos inhibitorios solamente, el mecanismo exacto de cómo suceso éste todavía no está sin obstrucción.

“La metodología de la priorización que desarrollamos permitió que tomáramos una decisión informada sobre la cual droga para probar, fuera de casi 8.000 drogas de DrugBank, así importante reduciendo los costos de la droga el repurposing, mientras que simultáneamente aumenta el índice de éxito,” escriba a los autores. Esta aproximación podía ayudar al repurpose de drogas no sólo para las infecciones virales pero también para otras.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Lakshmi Supriya

Written by

Lakshmi Supriya

Lakshmi Supriya got her BSc in Industrial Chemistry from IIT Kharagpur (India) and a Ph.D. in Polymer Science and Engineering from Virginia Tech (USA).

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