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SARS-CoV-1 utiliza la proteína de ORF3a para accionar la baja viral

Los científicos en los E.E.U.U. - de la Universidad John Hopkins y de la Universidad de Maryland - han destapado recientemente el mecanismo por el cual el coronavirus 1 (SARS-CoV-1) de la neumonía asiática es liberado de las células infectadas. Han demostrado que la proteína abierta del marco de lectura 3a (ORF3a) de SARS CoV-1 induce el proceso viral de la baja (salida) por la morfología de Golgi que rompe, reduciendo el cargamento que trafica, y neutralizando Golgi pH. El estudio está actualmente disponible en el servidor de la prueba preliminar del bioRxiv*.

Fondo

Los coronaviruses humanos son los virus envueltos del ARN que montan floreciendo en el retículo endoplásmico (ER) - división del intermedio de Golgi. Aunque el mecanismo de la salida viral no se sepa completo, hay pruebas que indican que las proteínas presentan en el envolvente viral tal como el pico, membrana, y las proteínas de envolvente desempeña papeles esenciales en el proceso de la salida. Por ejemplo, la proteína de envolvente de coronaviruses es un viroporin que actúa como canal del ión y facilita salida viral.

En las células infectadas con el virus infeccioso de la bronquitis (IBV), se ha observado que la proteína de envolvente acciona el proceso viral de la salida haciendo fragmentos y neutralizando del Golgi complejo y reduciendo el tráfico del cargamento. Además, la proteína de envolvente se ha encontrado para proteger la proteína viral del pico contra proteólisis aberrante.

A diferencia de IBV, que es un coronavirus gamma, los coronaviruses humanos pertenecen a los géneros alfa y beta. Todos los coronaviruses humanos mortíferos, tales como SARS-CoV-1, coronavirus respiratorio del síndrome de SARS-CoV-2, y de Oriente Medio (MERS-CoV), pertenecen al género beta. Los estudios anteriores en salida del coronavirus han mostrado que, a diferencia de IBV, la proteína de envolvente de SARS-CoV-1 no está implicada en la neutralización y la fragmentación de Golgi para facilitar salida viral. En el estudio actual, los científicos han investigado el mecanismo de la salida SARS-CoV-1.

Diseño del estudio

Los científicos examinaron específicamente el papel de la proteína accesoria viral ORF3a en el proceso de la salida, porque el énfasis excesivo transitorio de esta proteína se ha encontrado para romper la morfología de Golgi. Por otra parte, similar a la proteína de envolvente, ORF3a posee la actividad de canal del ión que se sabe para asociarse a salida viral.

Para examinar el tráfico y la dimensión Golgi pH luminal del cargamento, conducto una serie de experimentos usando las células del riñón de la grapa verde africana overexpressing transitorio SARS-CoV-1 ORF3a, la proteína de envolvente de IBV (mando positivo), o proteína de la membrana de IBV (mando negativo).

Observaciones importantes

El análisis de la morfología de Golgi reveló que ORF3a está transportado con el Golgi a la membrana de plasma, mientras que la membrana de IBV y las proteínas de envolvente están situadas en la región de Golgi. La dispersión de las proteínas complejas de Golgi fue observada en las células overexpressing ORF3a o la proteína de envolvente. Sin embargo, la dispersión causada por ORF3a era menos extensa comparada a ésa por la proteína de envolvente de IBV. Los científicos presumieron que puesto que la proteína de envolvente se coloca apretado en la región de Golgi, su impacto en la dispersión es más disperso.     

Para validar esta hipótesis, produjeron una forma del mutante de ORF3a, que se prevee que permanezca en la región de Golgi. Sin embargo, no pudieron validar su hipótesis porque el mutante ORF3a fue conservado en el ER en vez de la región de Golgi.

Para investigar el cargamento que traficaba, examinaron el hidrato de carbono que tramitaba y la expresión superficial de la glicoproteína del virus de la estomatitis vesicular (VSV-G), que es una proteína de la membrana tramitó en el Golgi durante su transporte a la membrana de plasma. El análisis reveló que el hidrato de carbono que tramitaba y la expresión superficial de VSV-G fue reducido en las células que expresaban la proteína de envolvente de SARS-CoV-1 ORF3a o de IBV. Sin embargo, la reducción en el tráfico del cargamento era la más alta de las células que expresaban la proteína de envolvente de IBV, una observación similar al efecto de la dispersión de Golgi. Los científicos creen que una reducción en la baja del virus debido al tráfico reducido del cargamento puede ser un compromiso aceptable para asegurar la retención de la contagiosidad viral.   

Analizando los espectros de emisión de la fluorescencia de una molécula luminal Golgi-apuntada del pHlorin por cytometry de flujo, los científicos observaron que el pH del lumen de Golgi aumentó importante de las células que expresaban ORF3a. Sin embargo, la intensidad del cambio de pH era más inferior que lo observada en las células que expresaban la proteína de envolvente de IBV. Tomadas juntas, estas observaciones sugieren que la dispersión de Golgi y la reducción en el tráfico del cargamento son Golgi creciente debido pH luminal.  

Con análisis adicional, los científicos confirmaron que, a diferencia de la proteína de envolvente de IBV, la actividad de canal del ión de la proteína de SARS-CoV-1 ORF3a está requerida para la dispersión de Golgi y la reducción de tráfico del cargamento.

En un equipo de experimentos separado, los científicos investigaron los efectos de las proteínas SARS-CoV-2 sobre los cambios morfológicos de Golgi. Su análisis reveló que la dispersión de las proteínas complejas de Golgi en las células que expresan SARS-CoV-2 ORF3a es similar a ésa observada en las células que expresan SARS-CoV-1 ORF3a. Porque los residuos del aminoácido asociados a la actividad de canal del ión de ORF3a se conservan entre SARS-CoV-1 y SARS-CoV-2, los científicos creen que ambos virus comparten un mecanismo similar para la desorganización de la morfología de Golgi.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Sanchari Sinha Dutta

Written by

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr. Sanchari Sinha Dutta is a science communicator who believes in spreading the power of science in every corner of the world. She has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree and a Master's of Science (M.Sc.) in biology and human physiology. Following her Master's degree, Sanchari went on to study a Ph.D. in human physiology. She has authored more than 10 original research articles, all of which have been published in world renowned international journals.

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