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Les chercheurs arment la propre capacité du fuselage de bloquer la douleur

Fentanyle, oxycodone, morphine--ces substances sont bien connues à on comme source de soulagement de la douleur et cause d'une épidémie douloureuse de dépendance et de mort.

Les scientifiques ont essayé pendant des années d'équilibrer les propriétés douleur-détendantes efficaces des opioids avec leurs nombreux effets secondaires négatifs--avec en grande partie des résultats mitigés.

Fonctionnez à côté de John Traynor, Ph.D., et Andrew alt, Ph.D., et leur équipe au centre de recherche d'Edouard F. Domino d'Université du Michigan, financé par l'institut national sur la toxicomanie, recherche à éviter ces problèmes en armant la propre capacité du fuselage de bloquer la douleur.

Tous les médicaments d'opioid--de l'opium pavot-dérivé à l'héroïne--travaillez aux récepteurs qui sont naturellement présents dans le cerveau et ailleurs dans le fuselage.

Un tel récepteur, le récepteur de MU-opioid, grippages aux calmants naturels dans les endorphines endogènes appelées de fuselage et enkephalins. Les médicaments agissant sur le récepteur de MU-opioid peuvent entraîner la dépendance ainsi que les effets secondaires non désirés comme la somnolence, les problèmes avec la respiration, la constipation et la nausée.

Normalement, quand vous êtes en douleur, vous relâchez les opioids endogènes, mais ils ne sont juste pas assez intenses ou assez durables. »

John Traynor, Ph.D., Université du Michigan

L'équipe avait longtemps présumé que des modulateurs allostériques positifs appelés de substances pourraient être employés pour améliorer les propres endorphines et les enkephalins du fuselage. Dans un publié de papier neuf dans PNAS, ils expliquent qu'un modulateur allostérique positif connu sous le nom de BMS-986122 peut amplifier la capacité des enkephalins d'activer le récepteur de MU-opioid.

Ce qui est plus, à la différence de l'opioid dope, les modulateurs allostériques positifs fonctionnent seulement en présence des endorphines ou des enkephalins, signifiant elles donnerait un coup de pied seulement dedans une fois eu besoin pour le soulagement de la douleur. Elles ne grippent pas au récepteur de la manière que les opioids font gripper au lieu dans un emplacement différent qui améliore sa capacité de répondre aux composés douleur-détendants du fuselage.

« Quand vous avez besoin d'enkephalins, vous les relâchez d'une mode pulsatile dans les régions du corps spécifiques, puis elles sont métabolisées rapidement, » explique Traynor. « En revanche, un médicament comme la morphine noie le fuselage et le cerveau et colle autour pendant plusieurs heures. »

L'équipe a expliqué la capacité du modulateur de stimuler le récepteur de MU-opioid en isolant le récepteur épuré et en mesurant comment il répond aux enkephalins. « Si vous ajoutez le modulateur allostérique positif, vous avez besoin beaucoup de moins d'enkephalin pour obtenir la réaction. »

Les expériences complémentaires d'électrophysiologie et de souris ont confirmé que le récepteur d'opioid plus fortement a été activé par les molécules douleur-détendantes du fuselage menant au soulagement de la douleur. En revanche le modulateur a montré des effets secondaires beaucoup réduits de dépression de la respiration, de la constipation et de l'obligation de dépendance.

Leur prochain objectif est de mesurer leur capacité d'améliorer l'activation des opioids endogènes dans des conditions de tension ou la douleur chronique, explique Traynor, pour s'assurer qu'elles sont efficaces mais ne mène pas à des réactions plus dangereuses comme la dépression de respiration.

« Alors que ces molécules ne résoudront pas la crise d'opioid, » dit Traynor, « elles pourraient le ralentir et l'empêcher de se produire de nouveau parce que les patients en douleur pourraient prendre ce type d'un médicament au lieu d'un médicament traditionnel d'opioid. »

Source:
Journal reference:

Kandasamy, R., et al. (2021) Positive allosteric modulation of the mu-opioid receptor produces analgesia with reduced side effects. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2000017118.