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I ricercatori sfruttano la propria capacità dell'organismo di bloccare il dolore

Fentanil, oxycodone, morfina--queste sostanze sono abituate a molti come sorgente sia di sollievo di dolore che della causa di un'epidemia dolorosa di dipendenza e della morte.

Gli scienziati hanno tentato per anni di saldare i beni d'alleviamento potenti degli opioidi con i loro numerosi effetti secondari negativi--con principalmente i risultati misti.

Lavori da John Traynor, Ph.D. ed Andrew alt, Ph.D. ed il loro gruppo al centro di ricerca di Edward F. Domino dell'università del Michigan, costituito un fondo per dall'istituto nazionale su abuso di droga, cerca di schivare questi problemi sfruttando la propria capacità dell'organismo di bloccare il dolore.

Tutte le droghe dell'opioide--da oppio papavero-derivato ad eroina--lavori ai ricevitori che sono naturalmente presenti nel cervello ed altrove nell'organismo.

Un tale ricevitore, il ricevitore dell'MU-opioide, legature agli antidolorifici naturali nell'organismo ha chiamato le endorfine e i enkephalins endogeni. Le droghe che agiscono sul ricevitore dell'MU-opioide possono causare la dipendenza come pure gli effetti secondari indesiderati come sonnolenza, i problemi con la respirazione, la costipazione e la nausea.

Normalmente, quando siete nel dolore, state rilasciando gli opioidi endogeni, ma non sono appena abbastanza forti o abbastanza duraturi.„

John Traynor, Ph.D., università del Michigan

Il gruppo lungamente aveva supposto che le sostanze chiamate modulatori allosteric positivi potrebbero essere usate per migliorare le proprie endorfine e i enkephalins dell'organismo. In un nuovo documento pubblicato in PNAS, dimostrano che un modulatore allosteric positivo conosciuto come BMS-986122 può amplificare la capacità dei enkephalins di attivare il ricevitore dell'MU-opioide.

Che cosa è più, a differenza dell'opioide droga, modulatori allosteric positivi soltanto lavorano in presenza delle endorfine o dei enkephalins, significanti essi soltanto dare dei calci a dentro una volta avuto bisogno di per sollievo di dolore. Non legano al ricevitore nel modo che gli opioidi fanno invece legare in una posizione differente che migliora la sua capacità di rispondere ai composti d'alleviamento dell'organismo.

“Quando avete bisogno dei enkephalins, li rilasciate ad un modo pulsante nelle regioni specifiche dell'organismo, quindi sono metabolizzate rapidamente,„ spiegano Traynor. “Al contrario, una droga come morfina sommerge l'organismo ed il cervello ed attacca intorno per parecchie ore.„

Il gruppo ha dimostrato la capacità del modulatore di stimolare il ricevitore dell'MU-opioide isolando il ricevitore depurativo e misurando come risponde ai enkephalins. “Se aggiungete il modulatore allosteric positivo, avete bisogno molto di meno enkephalin di ottenere la risposta.„

Gli esperimenti supplementari del mouse e dell'elettrofisiologia hanno confermato che il ricevitore dell'opioide è stato attivato più forte dalle molecole d'alleviamento dell'organismo che piombo al sollievo di dolore. Al contrario il modulatore ha mostrato gli effetti secondari molto diminuiti della depressione di respirazione, di costipazione e della responsabilità di dipendenza.

Il loro scopo seguente è di misurare la loro capacità di migliorare l'attivazione degli opioidi endogeni nelle circostanze dello sforzo o il dolore cronico, spiega Traynor, per assicurare che siano efficaci ma non non piombo alle risposte più pericolose come la depressione di respirazione.

“Mentre queste molecole non risolveranno la crisi dell'opioide,„ dice Traynor, “potrebbero rallentarla ed impedirla accadere ancora perché i pazienti nel dolore potrebbero catturare questo tipo di droga invece di una droga tradizionale dell'opioide.„

Source:
Journal reference:

Kandasamy, R., et al. (2021) Positive allosteric modulation of the mu-opioid receptor produces analgesia with reduced side effects. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2000017118.