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I ricercatori esaminano i antivirals potenziali SARS-CoV-2 facendo uso di una libreria repurposing della droga

Nel dicembre 2019, l'emergenza di un coronavirus novello a Wuhan, Cina, più successivamente identificata come coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, è stata riferita. A causa di alta trasmissione globale del virus, sull'undicesimo del marzo 2020, l'organizzazione mondiale della sanità (WHO) ha annunciato la malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus per essere pandemica.

Gli scienziati hanno caratterizzato SARS-CoV-2 ed il virus a RNA riferito che è un positivo-senso e unico incagliato con un genoma di circa 29 KB e appartiene alla famiglia Coronaviridae. Altri virus della stessa famiglia che hanno una cronologia di causare le epidemie sono SAR-CoV e MERS-CoV. I dati recenti hanno rivelato che, globalmente, questo virus già hanno infettato più di 145 milione persone ed hanno reclamato intorno 3,07 milione vite. Recentemente, i programmi di vaccinazione sono stati iniziati attraverso molti paesi, ma la domanda è maggior dell'offerta. Più ulteriormente, l'incidenza delle varianti più virulente SARS-CoV-2 che potrebbero eludere dalla la risposta immunitaria indotta da vaccino sta suscitando inquietudine fra gli scienziati ed i servizi sanitari di salute pubblica. Quindi, lo sviluppo di efficaci terapie per COVID-19 che può attenuare la severità di malattia è estremamente importante.

Un approccio è di identificare le droghe già disponibili nel commercio che potrebbero essere efficaci per il trattamento di COVID-19. Ciò è possibile stabilendo una serie di schermi repurposing delle dimensioni varianti. In questo contesto, ReFRAME, che aveva schermato intorno 12.000 librerie composte, è considerato come il più grande schermo repurposing fin qui. Sebbene, i simili studi precedenti abbiano identificato con successo parecchi composti che sono inibitori di PIKfyve, inibitori di proteasi (MG132), inibitori della chinasi e ciclosporina, una valutazione più dettagliata di questi composti è necessaria.

Un nuovo studio è stato rilasciato sul " server " della pubblicazione preliminare del bioRxiv*, che si occupa della selezione della libreria del hub di Repurposing (DRH) della droga per l'identificazione dei composti piccoli che sono capaci di inibizione del SARS-CoV-2 facendo uso sia studi di in vitro che in vivo sperimentali. Queste molecole hanno potuto essere usate per la progettazione del sistema terapeutico novello contro l'infezione SARS-CoV-2.

La libreria di DRH comprende 6.710 composti che principalmente sono approvati da Food and Drug Administration (FDA). Alcuni dei composti presenti nella libreria hanno entrato nei test clinici o estesamente stanno caratterizzandi negli studi preclinici. Ulteriormente, consiste delle molecole strutturalmente riferite con i motivi molecolari conservati, con un database ben-annotato per gli obiettivi della droga ospite, che aiuta nella comprensione preliminare dell'attività strutturale dei composti ed egualmente determina i siti dell'obiettivo ospite. Questi dati sono estremamente importanti per la progettazione delle droghe contro SARS-CoV-2.

Le guide primarie dello schermo identificano tutti i composti che sono allineati hanno basato su attività, i più forti composti attivi sono posizionati in un più alto ordine, seguito dai composti più deboli. Questo studio è una continuazione degli studi di calcolo precedenti che avevano stabilito le reti della proteina associate SARS-CoV-2, quella può essere utilizzato nella progettazione delle droghe nuove. In questo studio, soltanto 200 composti attivi, dalle 6710 piccole molecole, hanno potuto inibire l'infezione SARS-CoV-2. Ulteriormente, soltanto 40 composti, compreso proscillaridin, emetine, obatoclax, sangivamycin, omipalisib e BAY2402234, sono stati determinati come inibitori della replica SARS-CoV-2 con i meccanismi vari. Il composto più potente che raggiunge l'ordine prominente negli studi di calcolo più ulteriormente è stato valutato facendo uso delle analisi ortogonali. Queste analisi sono state condotte ai nei modelli basati a cella primari umani del tessuto e nelle linee cellulari umane (celle Huh-7 e A549).

Lo studio corrente ha confermato l'attività di parecchi composti precedentemente identificati quali gli inibitori di PIKfyve, di cathepsins e di sintesi delle proteine ed è riconosciuto come agenti di promessa per il trattamento COVID-19. Tuttavia, il obatoclax, è stato riferito per essere il piccolo quel della molecola più prominente rimanente coerente attivo attraverso tutte le a analisi basate a cella. Questo composto principalmente è stato utilizzato nel trattamento del cancro a causa dei del sui effetti inibitori del dominio 3 dell'omologia BCL-2, apoptosis ed elevamento autophagy. Altri sette inibitori BCL-2 provati in questo studio sono risultati inattivi o deboli. In un modello di infezione del mouse, il obatoclax è risultato capace di diminuire i titoli SARS-CoV-2 fino a composti di dieci parti. Una tal diminuzione nel caricamento virale può essere associata con una diminuzione nella mortalità in pazienti COVID-19.

Lo studio presente ha rivelato la classe A di composti che precedentemente non sono stati identificati per essere efficaci contro COVID-19, come inibitori SCOMMESSI. Gli studi precedenti hanno riferito che ci sono quattro proteine SCOMMESSE a cui la proteina del virus E ottiene fissata. La proteina del virus E è associata con il montaggio ed il germogliamento dei coronaviruses formati di recente dalla cella. Gli studi precedenti hanno riferito che il traffico endosomal è il punto vitale di via e della replica dell'entrata della maggior parte dei virus, compreso il coronavirus. La ricerca corrente ha identificato il apilimod come efficace composto dell'inibitore che può essere usato come agente terapeutico per SARS-CoV-2. Due dei composti riferiti in questa ricerca, apilimod e VBY-825, si sono sovrapposti con le analisi che hanno compreso la libreria di ReFRAME.

I risultati della ricerca corrente hanno rivelato che la droga che repurposing è uno strumento importante che guide per identificare rapido le efficaci droghe, in grado di contribuire ad impedire COVID-19. Tuttavia, prima dell'uso, i risultati di calcolo devono essere convalidati con in vitro e in vivo studi ed ulteriori test clinici dovrebbero essere condotti per la convalida adeguata.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Priyom Bose

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Dr. Priyom Bose

Priyom holds a Ph.D. in Plant Biology and Biotechnology from the University of Madras, India. She is an active researcher and an experienced science writer. Priyom has also co-authored several original research articles that have been published in reputed peer-reviewed journals. She is also an avid reader and an amateur photographer.

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