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Os pesquisadores examinam os antivirais SARS-CoV-2 potenciais usando uma biblioteca repurposing da droga

Em dezembro de 2019, a emergência de um coronavirus novo em Wuhan, China, identificada mais tarde como o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), foi relatada. Devido à transmissão global alta do vírus, no 11o de março de 2020, a Organização Mundial de Saúde (WHO) anunciou a doença 2019 do coronavirus (COVID-19) para ser pandémica.

Os cientistas caracterizaram SARS-CoV-2 e o vírus relatado que é um positivo-sentido, único-encalhado do RNA com um genoma do kb aproximadamente 29, e pertencem à família Coronaviridae. Outros vírus da mesma família que têm uma história de causar epidemias são SARS-CoV e MERS-CoV. Os dados recentes revelaram que, global, este vírus têm contaminado mais de 145 milhão indivíduos e têm reivindicado já ao redor 3,07 milhão vidas. Recentemente, os programas de vacinação foram iniciados através de muitos países, mas a procura é maior do que a fonte. Mais, a incidência de umas variações SARS-CoV-2 mais virulentos que poderiam iludir a resposta imune vacina-induzida está levantando o interesse entre cientistas e autoridades responsáveis pela saúde pública. Desse modo, a revelação de terapias eficazes para COVID-19 que pode abrandar a severidade da doença é extremamente importante.

Uma aproximação é identificar as drogas já disponíveis no comércio que poderiam ser eficazes para o tratamento de COVID-19. Isto é possível estabelecendo uma série de telas repurposing de tamanhos de variação. Neste contexto, ReFRAME, que tinha seleccionado ao redor 12.000 bibliotecas compostas, é considerado ser a tela repurposing a maior até agora. Embora, os estudos similares precedentes identifiquem com sucesso diversos compostos que são inibidores de PIKfyve, inibidores de protease (MG132), inibidores da quinase, e cyclosporin, uma avaliação mais detalhada destes compostos é necessário.

Um estudo novo foi liberado no server da pré-impressão do bioRxiv*, que trata a selecção da biblioteca do cubo de Repurposing (DRH) da droga para identificar os compostos pequenos que são capazes de inibir SARS-CoV-2 usando estudos in vitro e in vivo experimentais. Estas moléculas podiam ser usadas projetando um sistema terapêutico novo contra a infecção SARS-CoV-2.

A biblioteca de DRH compreende 6.710 compostos que são aprovados na maior parte por Food and Drug Administration (FDA). Alguns dos compostos actuais na biblioteca incorporaram os ensaios clínicos ou estão sendo caracterizados extensivamente em estudos pré-clínicos. Adicionalmente, consiste em moléculas estrutural relativas com motivos moleculars conservados, com uma base de dados bem-anotada para alvos da droga do anfitrião, que ajude na compreensão preliminar da actividade estrutural dos compostos e igualmente determine os locais do alvo do anfitrião. Estes dados são extremamente importantes para projetar drogas contra SARS-CoV-2.

As ajudas preliminares da tela identificam todos os compostos que são classificados basearam na actividade, os compostos activos os mais fortes são posicionados em um grau mais alto, seguido pelos compostos mais fracos. Este estudo é uma continuação dos estudos computacionais precedentes que tinham estabelecido redes associadas SARS-CoV-2 da proteína, de que pode ser usado em projetar drogas novas. Neste estudo, somente 200 compostos activos, fora das 6710 moléculas pequenas, podiam inibir a infecção SARS-CoV-2. Mais, somente 40 compostos, incluindo o proscillaridin, emetine, obatoclax, sangivamycin, omipalisib, e BAY2402234, foram determinados como inibidores da réplica SARS-CoV-2 com mecanismos variados. O composto o mais poderoso que consegue o grau proeminente nos estudos computacionais foi avaliado mais usando ensaios ortogonais. Estes ensaios foram conduzidos em modelos baseados em celulas preliminares humanos do tecido e em linha celular humanas (pilhas Huh-7 e A549).

O estudo actual confirmou a actividade de diversos compostos previamente identificados tais como inibidores de PIKfyve, de cathepsins, e de síntese da proteína, e é reconhecido como agentes prometedores para o tratamento COVID-19. Contudo, o obatoclax, foi relatado para ser a molécula pequena a mais proeminente que permaneceu consistentemente activa através de todos os ensaios baseados em celulas. Este composto foi usado principalmente no tratamento contra o cancro devido a à seu efeitos inibitórios do domínio 3 da homologia BCL-2, apoptosis, e elevação autophagy. Outros sete inibidores BCL-2 testados neste estudo foram encontrados para ser inactivos ou fracos. Em um modelo da infecção do rato, o obatoclax foi encontrado para poder reduzir até os titers SARS-CoV-2 decuplamente. Tal diminuição na carga viral pode ser associada com uma diminuição na mortalidade nos pacientes COVID-19.

O estudo actual revelou uma classe de compostos que não têm sido identificados previamente para ser eficazes contra COVID-19, como inibidores APOSTADOS. Os estudos precedentes relataram que há quatro proteínas APOSTADAS a que a proteína do vírus E obtem anexada. A proteína do vírus E é associada com o conjunto e a brotamento de coronaviruses recentemente formados da pilha. Os estudos precedentes relataram que o tráfico endosomal é o ponto vital do caminho e da réplica da entrada da maioria de vírus, incluindo o coronavirus. A pesquisa actual identificou o apilimod como um composto eficaz do inibidor que pudesse ser usado como um agente terapêutico para SARS-CoV-2. Dois dos compostos relatados nesta pesquisa, apilimod e VBY-825, sobrepor com as análises que envolveram a biblioteca de ReFRAME.

Os resultados da pesquisa actual revelaram que a droga que repurposing é uma ferramenta importante que as ajudas para identificar ràpida as drogas eficazes, que poderiam ajudar a impedir COVID-19. Contudo, antes do uso, os resultados computacionais têm que ser validados com in vitro e in vivo estudos, e uns ensaios clínicos mais adicionais devem ser conduzidos para a validação apropriada.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Priyom Bose

Written by

Dr. Priyom Bose

Priyom holds a Ph.D. in Plant Biology and Biotechnology from the University of Madras, India. She is an active researcher and an experienced science writer. Priyom has also co-authored several original research articles that have been published in reputed peer-reviewed journals. She is also an avid reader and an amateur photographer.

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