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Los investigadores examinan los antivirals potenciales SARS-CoV-2 usando una biblioteca repurposing de la droga

En diciembre de 2019, la aparición de un coronavirus nuevo en Wuhan, China, determinada más adelante como coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática, fue denunciada. Debido a la alta transmisión global del virus, en el 11mo de marzo de 2020, la Organización Mundial de la Salud (WHO) anunció la enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus para ser pandémica.

Los científicos han caracterizado SARS-CoV-2 y el virus denunciado que es un positivo-sentido, de una sola fila del ARN con un genoma del kb aproximadamente 29, y él pertenece a la familia Coronaviridae. Otros virus de la misma familia que tienen una historia de causar epidemias son SARS-CoV y MERS-CoV. Los datos recientes revelaron que, global, este virus han infectado a más de 145 millones de individuos y han demandado ya alrededor 3,07 millones de vidas. Recientemente, los programas de vacunación se han iniciado a través de muchos países, pero la demanda es mayor que el abastecimiento. Además, la incidencia de variantes más virulentas SARS-CoV-2 que podrían evadir la inmunorespuesta vacuna-inducida está despertando inquietud entre científicos y autoridades sanitarias públicas. De tal modo, el revelado de las terapias efectivas para COVID-19 que pueda atenuar severidad de la enfermedad es extremadamente importante.

Una aproximación es determinar las drogas ya disponibles en el comercio que podrían ser efectivas para el tratamiento de COVID-19. Esto es posible estableciendo una serie de pantallas repurposing de tallas diversas. En este contexto, ReFRAME, que había revisado alrededor 12.000 bibliotecas compuestas, se considera ser la pantalla repurposing más grande hasta la fecha. Aunque, los estudios similares anteriores hayan determinado con éxito varias composiciones que son inhibidores de PIKfyve, los inhibidores de proteasa (MG132), inhibidores de la cinasa, y cyclosporin, una evaluación más detallada de estas composiciones es necesaria.

Un nuevo estudio se ha liberado en el servidor de la prueba preliminar del bioRxiv*, que se ocupa de la investigación de la biblioteca del cubo de Repurposing (DRH) de la droga para determinar las pequeñas composiciones que son capaces de inhibir SARS-CoV-2 usando los estudios in vitro y in vivo experimentales. Estas moléculas se podían utilizar para diseñar un sistema terapéutico nuevo contra la infección SARS-CoV-2.

La biblioteca de DRH comprende 6.710 composiciones que sean aprobadas sobre todo por Food and Drug Administration (FDA). Algunas de las composiciones presentes en la biblioteca han incorporado las juicios clínicas o se están caracterizando extensivamente en estudios preclínicos. Además, consiste en las moléculas estructural relacionadas con adornos moleculares conservados, con una base de datos bien-anotada para los objetivos de la droga del ordenador principal, que ayuda en la comprensión preliminar de la actividad estructural de las composiciones y también determina los sitios del objetivo del ordenador principal. Estos datos son extremadamente importantes para diseñar las drogas contra SARS-CoV-2.

Las ayudas primarias de la pantalla determinan todas las composiciones se alineen que basaron en actividad, las composiciones activas más fuertes se coloquen en un grado más alto, seguido por las composiciones más débiles. Este estudio es una continuación de los estudios de cómputo anteriores que habían establecido redes asociadas SARS-CoV-2 de la proteína, de que puede ser utilizado en el diseño de las nuevas drogas. En este estudio, solamente 200 composiciones activas, fuera de las 6710 pequeñas moléculas, podían inhibir la infección SARS-CoV-2. Además, solamente 40 composiciones, incluyendo proscillaridin, emetine, obatoclax, sangivamycin, omipalisib, y BAY2402234, fueron determinadas como inhibidores de la réplica SARS-CoV-2 con los mecanismos variados. La composición más potente que lograba al grado prominente en los estudios de cómputo fue fijada más a fondo usando análisis ortogonales. Estos análisis conducto en modelos célula-basados primarios humanos del tejido y variedades de células humanas (las células Huh-7 y A549).

El estudio actual confirmó la actividad de varias composiciones previamente determinadas tales como inhibidores de PIKfyve, de cathepsins, y de la síntesis de la proteína, y se reconoce como agentes prometedores para el tratamiento COVID-19. Sin embargo, el obatoclax, fue denunciado para ser la pequeña molécula más prominente que seguía siendo constantemente activa a través de todos los análisis célula-basados. Esta composición fue utilizada principalmente en el tratamiento contra el cáncer debido a sus efectos inhibitorios del dominio 3 de la homología BCL-2, apoptosis, y elevación autophagy. Siete otros inhibidores BCL-2 probados en este estudio fueron encontrados para ser inactivos o débiles. En un modelo de la infección del ratón, el obatoclax fue encontrado para poder reducir los títulos SARS-CoV-2 hasta décuplos. Tal disminución de la carga viral se puede asociar a una disminución de la mortalidad en los pacientes COVID-19.

El actual estudio ha revelado una clase de las composiciones que no se han determinado previamente para ser efectivas contra COVID-19, como inhibidores APOSTADOS. Los estudios anteriores han denunciado que hay cuatro proteínas APOSTADAS a las cuales la proteína del virus E consigue sujetada. La proteína del virus E se asocia al montaje y al florecimiento de coronaviruses recién formado de la célula. Los estudios anteriores han denunciado que el tráfico endosomal es el punto vital del camino y de la réplica del asiento de la mayoría de los virus, incluyendo coronavirus. La investigación actual ha determinado el apilimod como composición efectiva del inhibidor que se puede utilizar como agente terapéutico para SARS-CoV-2. Dos de las composiciones denunciadas en esta investigación, apilimod y VBY-825, han recubierto con los análisis que implicaron la biblioteca de ReFRAME.

Las conclusión de la investigación actual revelaron que la droga repurposing es una herramienta importante que las ayudas para determinar rápidamente las drogas efectivas, que podrían ayudar a prevenir COVID-19. Sin embargo, antes del uso, los resultados de cómputo tienen que ser validados con in vitro y in vivo los estudios, y otras juicios clínicas se deben conducto para la validación apropiada.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Priyom Bose

Written by

Dr. Priyom Bose

Priyom holds a Ph.D. in Plant Biology and Biotechnology from the University of Madras, India. She is an active researcher and an experienced science writer. Priyom has also co-authored several original research articles that have been published in reputed peer-reviewed journals. She is also an avid reader and an amateur photographer.

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