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Pode a teoria de controle explicar diferenças na virulência e na transmissão de SARS-CoV-2?

A pandemia actualmente raging da doença 2019 do coronavirus (COVID-19) está tomando mais vidas hoje do que sobre os primeiros cinco meses após seu início. A dificuldade em ganhar o controle do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) provem em parte do facto de que a maioria de infecções são assintomáticas ou muito suaves. Além disso, a emergência freqüente das variações do escape que superam a inibição imune induzida por umas variações mais adiantadas igualmente desafiou tentativas de prender a propagação do vírus.

Um estudo novo, liberado como uma pré-impressão no server do bioRxiv*, discute as variações na parogenicidade viral e na transmissão, que são responsáveis para a infecção assintomática e para eventos superspreading. A capacidade para compreender isto abriria a maneira de compreender como este vírus se comporta a maneira que faz, em termos de sua virulência, sua propagação, e suas variações emergentes do interesse.

Por que teoria de controle?

O número de afluência de infecções é principalmente devido às diferenças íngremes na virulência viral e na propagação entre indivíduos.  As duas causas determinantes principais de tal variação são os baixos níveis do receptor do anfitrião, e a supressão da interferona, a resposta antivirosa inata do anfitrião.

Para compreender como esta variação se opera, os pesquisadores escolheram usar a teoria de controle, que é uma estrutura matemática para a análise de sistemas de feedback complexo. O feedback é visto assim como uma ferramenta do controle para mudar o comportamento de sistemas instáveis.

Como os cientistas em um papel mais adiantado observaram:

A pandemia COVID-19 não é um problema óbvio ou típico da engenharia. Mas em seu comportamento básico é um instável, sistema do aberto-laço. Sozinha esquerdo, cresce exponencial: Como muitos tais sistemas, pode ser estabilizada de forma eficaz e eficiente aplicando os princípios de teoria de controle, especialmente o uso do feedback.”

A teoria de controle poderia ajudar, dizem, a oferecer uma estratégia de saída que usasse médico e o feedback sócio-económico a restringisse a transmissão viral e controlasse a carga dos casos a longo prazo, quando as limitações na mobilidade e na interacção social são relaxado.

A vantagem de usar esta aproximação no estudo actual é que seu projecto supera a falta do conhecimento sobre os específicos da resposta imune e a epidemiologia de COVID-19.

Além, permite a identificação dos mecanismos por que o vírus pode mostrar diferenças na virulência e em sua propagação mesmo nas situações do melhor-caso.

Alvo do estudo

O alvo era encontrar a resposta imune possível a mais alta pelo anfitrião, agregando todas as mudanças nas funções imunes como uma única função de controle. A função imune a mais alta ou do melhor-caso seria aquela que reduz a virulência ao mais baixo possível, ao igualmente limitar a propagação viral. As várias limitações usadas são a carga viral, a actividade imune, e a entrada do vírus novo.

O problema tem componentes do aberto-laço e do circuito fechado. O primeiro é intracelular e tem que fazer com réplica viral: entrada da pilha, réplica intracelular, e liberação do virion. O resultado será o número de pilhas produtiva contaminadas que elevaram da pilha originalmente contaminada.

O segundo envolve o controle imune devido aos factores imunes inatos que actuam fora da pilha.

Os sintomas fornecem o aviso

A proporção de pilhas epiteliais respiratórias vulneráveis à infecção SARS-CoV-2 é pequena, relativo aos rhinoviruses, vírus syncytial respiratório, e virus da gripe. O número de pilhas que mostram a infecção produtiva que segue a infecção de uma célula pode variar extensamente da amostra à amostra. Isto é carregado para fora por uns relatórios único-pilha-baseados mais adiantados.  

Quando o número de pilhas secundària contaminadas é mais alto, a carga viral pode ser derrubada somente por uma resposta imune mais forte. Isto, por sua vez, produzirá os sintomas, que causam o reconhecimento da doença.

Em conseqüência, o paciente toma etapas para evitar espalhar a infecção a outro, tal como o auto-isolamento e a quarentena. Os pesquisadores fatorados em uma versão simplificada de tais mudanças comportáveis, com o sinal de advertência que é um formulário escalado da resposta imune que faz com que o paciente evite interacções sociais com outro.

A resposta imune igualmente reduz o derramamento viral.

Os pesquisadores igualmente executaram um período presymptomatic longo com sintomas severos subseqüentes em todos os casos. Se somente os contactos podem ser advertidos sobre a possibilidade de infecção e ser quarantined, este modelo faria a retenção muito eficiente. Isto é porque todos os indivíduos contaminados estariam cientes da infecção e tomariam etapas apropriadas.

Esta corrente falha quando os casos são completamente assintomáticos, mesmo se não são tão infecciosos quanto casos presymptomatic - e, de facto, eles não precise de compo uma parte principal de todas as infecções para que esta aconteça.

respostas Interferona-baseadas

As respostas imunes extracelulares variam mais com o nível de infecção produtiva em pilhas vizinhas do que as respostas imunes interferona-baseadas, que são por sua vez mais baixas do que respostas interferona-suprimidas.

O uso adiantado da interferona poderia ajudar a reduzir a severidade final do sintoma nos pacientes que parecem ter a doença progressiva.

Contudo, a supressão interferona-negociada de respostas imunes pode prolongar a réplica viral e o derramamento, assim como a impossibilidade das mudanças comportáveis alertadas por sintomas do aviso.

Outros vírus

Os pesquisadores igualmente aplicaram este a outros vírus, tais como os coronaviruses endémicos sazonais (CoV) como HCoV-NL63, assim como os SARS-CoV mais adiantados, são igualmente vírus de ACE2-tropic. Quando as primeiras causas suaves frio-como sintomas ou nem um, os últimos forem associadas com os sintomas respiratórios severos na maioria dos casos.

Estas infecções podem variar marcada na severidade, causando os casos extremamente suaves ou extremamente severos a ser saidos fora da contagem clínica do caso, porque escapam a detecção completamente ou a morte rápida da causa antes que toda a suspeita clínica do diagnóstico verdadeiro elevare. Isto é verdadeiro da propagação dos SARS-CoV, indicando que tal variabilidade na transmissão é provável.

Contudo, HCoV-NL63 tem a baixa virulência, talvez porque a glicoproteína do ponto tem a baixa infectividade. Assim, poucas pilhas mostram a infecção produtiva secundária de uma única pilha contaminada.

Interferona uma arma de gume duplo

A administração da interferona foi mostrada para modular a severidade da infecção com CoVs, se dada cedo bastante. Contudo, o grande efeito é se administrado antes dos sintomas começa.

Por outro lado, os ensaios clínicos mostraram que a presença de immunosuppression cedo na infecção SARS-CoV-2 aumenta a severidade da doença.

A supressão da produção ou da liberação antivirosa da interferona dentro das pilhas contaminadas é um mecanismo comum usado por vírus respiratórios. Assim, o uso de tais intervenções pode melhor ser guiado por avaliações controle-teoria-baseadas da eficácia.

Se o anfitrião tira proveito a maioria do controle imune, a réplica viral está obstruída ràpida, e a transmissão e a doença sintomático são impedidas. Com supressão da interferona, a propagação viral é máxima quando a virulência é a mais baixa.

Hospede jogos da variação um papel aqui, tais que mesmo sob tais circunstâncias, a propagação aumentada pode ocorrer enquanto a virulência aumenta.

Que são as conclusões?

Os pesquisadores encontraram que de acordo com este modelo, a virulência e a transmissão estão ligadas pròxima. O vírus é transmitido na maior parte pelos casos presymptomatic que desenvolverão eventualmente a infecção severa.

Estes pacientes têm uma infecção altamente produtiva das pilhas junto à pilha contaminada. O efeito é o mais pronunciado quando os grupos de tais indivíduos interagem desde que um grupo está derramando o vírus em uma taxa alta, quando a elevada percentagem de pilhas suscetíveis fizer o outro grupo muito vulnerável.

Isto pode ser reduzido por um aviso avançado que induza mudanças comportáveis à transmissão do limite.  Além disso, a teoria de controle pode bem guiar o uso da interferona nos micróbios patogénicos novos futuros, devido à observação extremamente comum da supressão da interferona por vírus respiratórios.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal references:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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